鲁达
血脂代谢紊乱是导致心血管疾病的危险因素之一。美国心脏病学学会与美国心脏协会2013年指南指出以低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高为主的高胆固醇血症是冠心病、缺血性卒中、外周动脉硬化最重要的危险因素。目前临床常见的调脂药物主要是他汀类、贝特类、烟酸类以及胆固醇吸收抑制剂等，其中他汀类药物是临床降低LDL-C的首选药物。然而，临床仍有大量患者不能服用他汀类药物和其他可用疗法，为解决临床需要，新型调脂药的研究成为了新目标。
PCSK9即前蛋白转化酶枯草溶菌素9，又称为神经细胞凋亡调节转化酶-1，是前蛋白转换酶家族蛋白酶K亚家族，主要在人肝脏细胞、小肠和肾表达。2003年，研究人员在一法国家族中发现了PCSK9的突变基因，这个基因也成为除LDLR和APOB之外第三个与常染色体显性家族性高胆固醇血症有关的基因。根据突变对PCSK9调节LDL-C水平的影响不同分为两类：功能获得型突变(增强PCSK9上调LDL-C的能力，导致高胆固醇血症)和功能缺失型突变(可消弱或灭活PCSK9上调LDL-C的能力，导致低胆固醇血症)，基于此发现提示人们抑制PCSK9功能是一种降低LDL-C水平的有效方法，从而进一步研发PCSK9抑制剂类调脂药物，为治疗高胆固醇血症开辟新道路。
PCSK9抑制剂能显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，其效度比目前最高剂量的高效他汀还强。
1. 已上市PCSK9抑制剂类药物
1.1 Evolocumab(欧盟首个PCSK9抑制剂)
1.1.1 基本信息
英文名称：Evolocumab injection
中文译名：依伏库单抗
商品名：Repatha
剂型规格：注射液；140mg/mL
给药方法：皮下注射，140mg，1次/2周或420mg，1次/月
原研厂家：安进
上市信息：2015年7月22日，欧洲药品管理局(EMA)批准Evolocumab上市，成为全球诞生的首个PCSK9抑制剂类降脂药，用于治疗成人原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常(可联用他汀或其他降脂药)及12岁及以上患者的纯合子家族性高胆固醇血症(联用其他降脂药)。2015年8月27日，获得美国FDA批准，用于治疗最大限度耐受他汀药物治疗的杂合子家族性高胆固醇血症或临床动脉粥样硬化心血管疾病需降低低密度脂蛋白胆固醇患者。
1.1.2 临床试验结果
另外，据2017年美国心脏病学年会(ACC2017)最新消息，FOURIER研究(一项评价PCSK9抑制剂Evolocumab对心脑血管疾病临床疗效的双盲、随机、安慰剂对照、多中心研究，共纳入27564例具有明确的心血管病史患者，空腹LDL-C≥1.8mmol/L或非HDL-C≥2.6mmol/L，空腹甘油三酯≤4.5mmol/L。全部患者均接受有效剂量的他汀)结果发现，与安慰剂相比，Evolocumab可显著降低主要复合终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定心绞痛住院及血运重建)及关键次要复合终点风险。这一研究将成为降脂治疗领域具有里程碑意义的临床试验之一。
1.1.3 不良反应
Repatha常见不良反应有鼻咽炎、上呼吸道感染、流感、背痛和注射部位反应。
1.2 Alirocumab(美国首个PCSK9抑制剂)
1.2.1 基本信息
英文名称：Alirocumab injection
中文译名：阿利库单抗
商品名：Praluent
剂型规格：注射液；75mg/mL、150mg/mL
给药方法：皮下注射，推荐起始剂量是75mg，1次/2周
原研厂家：赛诺菲/再生元
上市信息：2015年7月24日，美国FDA批准Praluent，用于除了节食及最大限度耐受他汀药物治疗的患有杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)成年患者，或临床上有动脉粥样硬化心血管疾病如心脏病发作或中风的患者，这些患者需要额外地降低LDL胆固醇水平。成为美国市场中首个PCSK9抑制剂类降脂药，这主要是得益于那张6750万美元的加速审评券，使Praluent审查周期从正常的10个月缩短至6个月。2015年10月20日，Praluent也获得了EMA的批准，并首先在英国上市。
1.2.2 临床试验结果
1.2.3 不良反应
Praluent最常见的副作用包括瘙痒、肿胀、疼痛、注射部位挫伤、鼻咽炎及流感。过敏性反应如过敏性血管炎(一种皮疹，通常表现为皮肤上的紫色斑点，与小血管的炎症相关)及需要住院的超敏反应在使用Praluent的患者中有报道。
2. 在研PCSK9抑制剂类药物
2.1 全球研发进展
查询CPM数据库及相关文献资料，汇总了目前全球在研的PCSK9抑制剂品种，具体信息如下表。
2016年11月1日，美国制药巨头辉瑞宣布中止降脂药PCSK9抑制剂Bococizumab的全球开发，这一决定主要是基于观察到了一些新的临床信号，包括未预料到的Bococizumab降脂疗效随时间推移的衰减以及与已上市PCSK9抑制剂类降脂药相比更高的副作用。
LY3015014的II期临床研究结果已经显示，联合标准降脂治疗能够安全有效的改善高胆固醇血症患者的血脂异常。在上面表格中比较有前景的还有Alnylam Pharmaceuticals的ALN-PCSsc，早期研究数据已经显示药物能够大幅削减有害低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平，其疗效能够持续。
2.2 国内申报情况
虽然我国尚未上市PCSK9抑制剂类药物，但是国内对PCSK9的研究也很多，西威埃的CVI-LM001片已于2016年3月拿到临床批件，与国外已上市的单抗不同，CVI-LM001属于口服小分子PCSK9抑制剂，但疗效怎么样，还需要临床研究来验证。信达生物(目前排队98号)和君实生物(目前排队55号)的PCSK9单抗注射液目前也在审评中，预计很快可以拿到临床试验批件。
安进的Evolocumab已于2015年9月获得临床批件，赛诺菲/再生元的Alirocumab也于2015年12月获得临床批件，目前都在我国进行国际多中心Ⅲ期临床研究。
3. 市场潜力分析
《中国心血管病报告(2015)》报告显示，我国心血管病危险因素流行趋势明显，高血压、血脂异常、糖尿病和肥胖患病率持续升高，心血管病死亡率超过肿瘤，是我国人群首位死因，其中农村为44.6%，城市为42.51%。心血管病的疾病负担日渐加重，已成为重大的公共卫生问题。在众多心血管疾病危险因素中，高血压、吸烟、血脂异常位列前三位，这其中公众对血脂异常的重视程度还有待加强。血脂异常是导致动脉粥样硬化、冠心病、脑卒中等心脑血管疾病的重要因素。数据统计显示，中国血脂异常的人数迅速增加，2014年的一项Meta分析，纳入2003-2013年14项研究，估算18岁以上人群中TC升高的患病率为7.9%，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高的患病率为7.6%，TG升高的患病率为13.7%，HDL-C降低的患病率为11.0%。
此前，据Datamonitor Healthcare统计预测，2021年，美、日、法、德、意、英、西班牙七大市场降血脂药销售额将高达295.4亿美元。其中，PCSK9抑制剂类降脂药将成为最具吸金能力的药物，销售额高达114.7亿美元。
Alirocumab上市当年的销售额为1000万美元，而Evolocumab则为3800万美元，差距还蛮大的。可能是因为Evolocumab既可以用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症，还可以治疗纯合子家族性高胆固醇，而Alirocumab目前仅可以治疗杂合子家族性高胆固醇血症。但是由于目前这类药物多属于抗体，且为注射剂型，而不是传统的口服剂型，因此，它们的售价较为昂贵，不容易被患者使用，患者的适应性也需要进一步临床观察。
需要指出的是，他汀类药物是临床研究证据最为充分的降胆固醇药物，是降脂治疗的基石，具有不可替代的地位，PCSK9抑制剂不会是他汀的终结者，只是作为他汀的替代或补充，在他汀治疗基础上应用，或用于不能耐受他汀治疗者(临床实践及多项研究表明，经过他汀进行强化降LDL-C治疗后，仍有超过1/4高危患者LDL-C未能达标)。但PSCK抑制剂可成为调脂治疗的潜在靶点，它提供了一种新的治疗模式来对抗LDL，被视为自他汀类药物之后在对抗心脏疾病中所取得的最大进步。
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