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〔g蛋白偶联受体〕g蛋白偶联受体作用…

哥本哈根大学Zachary Gerhart-Hines团队挖到宝了!

今天,Gerhart-Hines和他的同事们在顶级期刊《细胞》发表了一项重要研究成果[1]。

他们发现,G蛋白偶联受体GPR3是棕色脂肪细胞燃脂的独立开关。与以往发现的开关不同的是,GPR3虽然是个受体,但它的激活不依赖于配体,而是以脂肪细胞脂肪分解为信号,一旦出现脂肪分解现象,GPR3就大量表达,促进棕色脂肪细胞燃脂控糖。

研究人员注意到,让模式小鼠的脂肪组织高表达GPR3之后,小鼠能狂吃高脂食物而不胖,不得代谢疾病。对于那些已经身患代谢疾病的小鼠而言,让脂肪组织高表达GPR3能消除此类疾病。

更有意思的是,如果在白色脂肪细胞中大量表达GPR3,还会促进白色脂肪细胞褐化,也掌握棕色脂肪细胞的燃脂技能。

论文首页截图

2009年4月,3篇发表在《新英格兰医学期刊》(NEJM)上的临床研究论文[2-4],颠覆了我们对成人体内棕色脂肪的认知。这三个研究团队首次证实,成人体内也有负责燃脂产热的棕色脂肪。

从此之后,棕色脂肪就成了治疗人类代谢性疾病的诱人目标。

现在我们已经知道,在寒冷的刺激下,人体产生的β-肾上腺素能激动剂,会与棕色脂肪细胞表面的G蛋白偶联受体β-肾上腺素能受体结合[5],激活棕色脂肪细胞的燃脂产热能力。因此,棕色脂肪细胞表面的β-肾上腺素能受体是一个有潜力的靶点[6]。

β-肾上腺素能受体等G蛋白偶联受体(注意:动画中的GPCR是七重跨膜)的信号传递方式

不过,激活β-肾上腺素能受体虽然可以增加棕色脂肪细胞的燃脂能力,但也会导致如心率和血压失常等严重的副作用。

因此,需要继续在棕色脂肪细胞上寻找新的靶点。

Gerhart-Hines和他的同事注意到,之前关于棕色脂肪细胞燃脂的研究,基本都集中在典型的G蛋白偶联受体信号通路上。简单地说就是:动物遭遇冷刺激之后,产生G蛋白偶联受体的配体,这些配体与棕色脂肪细胞表面的G蛋白偶联受体(例如β-肾上腺素能受体)结合,进一步激活细胞内的信号通路,开启棕色脂肪细胞的燃脂模式。

但是,鲜有人研究冷刺激对G蛋白偶联受体的影响。会不会存在一些G蛋白偶联受体一受到冷刺激就高表达,并激活棕色脂肪细胞呢?

要解开这个谜团,研究人员得从源头下手。

Gerhart-Hines团队首先把小鼠丢在寒冷的环境下,然后分析受体的表达情况,尤其是与G蛋白偶联受体下游燃脂信号偶联的受体。

在44个候选受体中,Gpr3鹤立鸡群,它的表达水平受冷刺激的影响最大,大到一眼就能看出来。不信你看下图。

甚至连皮下白色脂肪组织都是Gpr3的变化最大

实际上,这个Gpr3基因早在1995年就被发现了[7]。在26年前科学家对GPR3虽然知之甚少,但是已经知道它作为一个受体,是不需要配体激活的[7]。啥意思呢,就是说,只要GPR3这个G蛋白偶联受体整合到细胞膜里了,它就会自动释放信号,激活下游信号通路。

这一点与棕色脂肪细胞表面的β-肾上腺素能受体等其他G蛋白偶联受体是完全不同的。

其他的G蛋白偶联受体与激动剂结合传递燃脂信号,而GPR3的合成就意味着燃脂信号出现了。

Gpr3的表达究竟是如何被调控的呢?

是溶脂。

寒冷刺激会通过多种途径诱导棕色脂肪细胞中脂肪的分解,正是脂肪分解的信号直接促进了Gpr3的表达。但具体的分子机制仍未可知。

溶脂信号促进Gpr3表达

随后,Gerhart-Hines和他的同事借助于病毒载体,在小鼠的棕色和米色脂肪细胞中过表达Gpr3(小鼠模型被称为C-3BO)。基于这个小实验,他们发现GPR3调控的棕色脂肪细胞燃脂是独立于交感神经信号通路的,对β-肾上腺素能受体通路有抑制作用。

研究人员观察过表达Gpr3的C-3BO小鼠模型发现,虽然食物摄入量、运动量和全身能量消耗水平与普通小鼠没啥区别,但C-3BO小鼠的体重显著低于对照组小鼠。

如果改吃高脂食物(HFD),与对照组小鼠相比,C-3BO小鼠的能量消耗会增大,但两组小鼠食物的摄入量没有差异。也就是说,C-3BO小鼠虽然能量消耗得快,但这没有增加它的食欲。

分析背后原因,研究人员发现,原来是高脂饮食增强了GPR3介导的燃脂效果。

既然如此,那过表达Gpr3能预防甚至是治疗代谢疾病吗?

据Gerhart-Hines和他的同事观察,无论是吃什么食物,过表达Gpr3的C-3BO小鼠都非常苗条,而且肝脏的脂肪沉积很少;而野生型小鼠在吃高脂饮食之后,会明显变胖。

此外,C-3BO小鼠也比对照组小鼠更耐葡萄糖。因此,总的来看,Gpr3在棕色和米色脂肪细胞中的过表达,可以完全保护小鼠免受代谢性疾病的伤害。

GPR3释放信号,促进脂肪和糖的消耗

再来看看GPR3逆转代谢疾病的效果如何。

为了研究这个问题,研究人员构建了Gpr3诱导表达模式小鼠I-3BO。也就是说,研究人员通过化学物质处理,可以在任意时间让I-3BO小鼠过表达GPR3。

在诱导Gpr3表达之前,研究人员首先让I-3BO小鼠和对照小鼠吃高脂食物,吃成胖老鼠,患上代谢疾病,然后用特定的化合物诱导Gpr3表达。

Gpr3表达一周后,I-3BO小鼠的体重和皮下白色脂肪质量明显降低,而且与对照组相比,甘油三酯(TG)衍生的脂肪酸,以及葡萄糖在棕色脂肪组织中的摄取量升高。棕色脂肪组织的这些功能的增加,极大地改善了小鼠整个身体的血糖控制。

不难看出,GPR3具有治疗代谢性疾病的潜力。

GPR3各方面均表现优异

为了进一步证实GPR3的这种潜力,Gerhart-Hines团队设计了表达Gpr3的基因疗法,尝试治疗非转基因小鼠代谢疾病的效果。

结果显示,只需一次棕色脂肪组织注射,就能激活棕色脂肪组织持续的燃脂能力。

GPR3的这种潜力在人体内存在吗?

为了回答这个问题,Gerhart-Hines团队在丹麦的一个数据库中,找到了一个罕见的GPR3编码变异(A27G)群体。分析发现,A27G变体与全身胰岛素敏感性降低和GPR3下游信号的显著衰减有关。

此外,他们还发现,在葡萄糖耐受的个体中,较高的棕色脂肪组织GPR3水平与较低的BMI明显相关,但在葡萄糖控制受损的个体中则没有这种相关性。

以上结果说明,人类棕色脂肪组织中的GPR3与系统的代谢健康有关。

分子机制示意图

在研究的最后,Gerhart-Hines和他的同事还在人类的脂肪细胞中检验了GPR3的功能,结果与小鼠研究保持一致。最有趣的是,提高人类皮下白色脂肪细胞Gpr3的表达水平,足以引起白色脂肪细胞的功能性褐变,使其具备燃脂产热的能力。

对于这一研究成果,Gerhart-Hines认为[8],“由于肥胖正在全球蔓延,亟需找到能有效控制体重的方法。近年来,安全利用棕色脂肪的能量燃烧能力成为一个研究热点。我们非常高兴能找到像GPR3这样独特的、对代谢性疾病具有治疗潜力的候选靶点。”

奇点糕认为,Gerhart-Hines团队发现的这个靶点确实迷人,有让人狂吃不胖、不患代谢疾病的潜力。然而,从基础研究走向临床仍有很多路要走,尤其是涉及到基因治疗。

期待其他更安全的干预方法诞生。

参考文献:

[1].

[2]. Lichtenbelt W D, Vanhommerig J W, Smulders N M, et al. Cold-Activated Brown Adipose Tissue in Healthy Men[J]. The New England Journal of Medicine, 2009, 360(15): 1500-1508.

[3]. Cypess A M, Lehman S, Williams G, et al. Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans.[J]. The New England Journal of Medicine, 2009, 360(15): 1509-1517.

[4]. Virtanen K A, Lidell M E, Orava J, et al. Functional brown adipose tissue in healthy adults.[J]. The New England Journal of Medicine, 2009, 360(15): 1518-1525.

[5].Collins S. β-Adrenoceptor Signaling Networks in Adipocytes for Recruiting Stored Fat and Energy Expenditure. Front Endocrinol (Lausanne). 2012;2:102. Published 2012 Jan 3. doi:10.3389/fendo.2011.00102

[6].Bachman ES, Dhillon H, Zhang CY, et al. betaAR signaling required for diet-induced thermogenesis and obesity resistance. Science. 2002;297(5582):843-845. doi:10.1126/science.1073160

[7].Eggerickx D, Denef JF, Labbe O, et al. Molecular cloning of an orphan G-protein-coupled receptor that constitutively activates adenylate cyclase. Biochem J. 1995;309 ( Pt 3)(Pt 3):837-843. doi:10.1042/bj3090837

[8].

本文作者丨BioTalker

责任编辑: 鲁达

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