鲁达 新生血管性青光眼
新生血管性青光眼患者房水和血浆中VEGF、TGF-β1和IL-6的测定及意义
侯艳宏 崔红平
【作者单位】200120 上海，同济大学附属东方医院眼科
【通信作者】崔红平，Email:hpcui@vip.163.com
【DOI】10.3760
【摘要】 背景新生血管性青光眼（NVG）以虹膜和房角新生血管为主要特征，发病机制尚未完全阐明。研究证实多个细胞因子和炎性因子与新生血管的形成有关，但这些细胞因子与NVG的关系研究尚不完全清楚。目的 探讨NVG患者房水和血浆中血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子β1（TGF-β1）和白细胞介素-6（IL-6）质量浓度的变化及其意义。方法采用前瞻性病例对照研究方法，纳入2014年5月至2015年3月于上海市东方医院确诊的NVG患者8例8眼、原发性开角型青光眼（POAG）患者10例10眼及年龄相关性白内障（ARC）患者10例10眼。眼部手术前1 d收集患者空腹肘静脉血3~4 ml，离心后取上清液0.3~0.4 ml，于眼部手术时收集房水0.1~0.2 ml，采用ELISA法分别检测患者房水及血浆中VEGF、TGF-β1和IL-6质量浓度，对检测结果进行组间比较。结果NVG组患者房水和血浆中VEGF质量浓度分别为（2769.85±390.88）pg/ml和（529.93±95.20）pg/ml，明显高于POAG组的（208.12±58.59）pg/ml和（219.28±24.44）pg/ml及ARC组的（158.88±12.35）pg/ml和（172.82±31.91） pg/ml，组间总体比较差异均有统计学意义（房水：F=433.80，P<0.01；血浆：F=103.84，P<0.01）。NVG组患者房水和血浆中TGF-β1质量浓度分别为（157.94±113.00）pg/ml和（3895.78±2 318.00）pg/ml，明显高于POAG组的（54.48±35.58）pg/ml和（2196.13±1185.39）pg/ml以及ARC组的（47.98±17.69）pg/ml和（1937.28±933.27）pg/ml，组间总体比较差异有统计学意义（房水：F=7.88，P<0.01；血浆：F=4.18，P<0.05）。NVG组房水和血浆中IL-6质量浓度分别为（234.87±41.64）pg/ml和（26.97±8.19）pg/ml，明显高于POAG组的（38.97±19.06）pg/ml和（19.54±5.11）pg/ml以及ARC组的（29.48±14.61） pg/ml和（18.50±3.57）pg/ml，组间总体比较差异均有统计学意义（房水：F=166.27，P<0.01；血浆：F=5.59，P<0.05）。结论NVG患者房水及血浆中VEGF、TGF-β1、IL-6质量浓度明显高于POAG及ARC患者，提示3种细胞因子均参与NVG的发生及虹膜新生血管的过程，可能成为NVG治疗的靶点。
【关键词】新生血管性青光眼/病因学；病理性新生血管/病因；酶联免疫吸附试验；人；血管内皮生长因子/代谢；转化生长因子β1/代谢；白细胞介素-6/代谢；房水/代谢
新生血管性青光眼（neovascular glaucoma，NVG）是一种以虹膜和房角新生血管为特征性表现的继发性青光眼，与视网膜缺血缺氧状态有关，原发病因很多，致盲率高，治疗疗效差。NVG的原发病因主要包括糖尿病视网膜病变、视网膜中央静脉阻塞及眼部缺血综合征等[2]。近年来，随着DR及眼后段缺血性疾病患病率的逐渐增高，NVG发病率也呈逐渐升高的趋势，探究其发病机制以寻求更加安全、有效的治疗方式具有重要的临床意义。研究表明，虹膜及房角新生血管形成可能是由多种促血管生成因子与血管抑制因子共同参与的复杂的病理生理过程，促血管生成因子与血管抑制因子作用失去平衡是新生血管生成的原因之一，促血管新生的细胞因子包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor ,VEGF）、胰岛素样生长因子I（insulin-like growth factor IGF-I）、IGF-II、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、TGF-β2、成纤维细胞生长因子和血小板源性生长因子等[3-8]，这些因子与NVG发生和发展的关系仍是研究的热点。本研究检测并比较NVG患者、原发性开角型青光眼患者和年龄相关性白内障（age-related cataract，ARC）患者房水和血浆中VEGF、TGF-β1和IL-6质量浓度，探讨这些因子与NVG发病的关系。
1 资料与方法
1.1 一般资料
采用前瞻性病例对照研究方法，纳入2014年5月至2015年3月于上海市东方医院眼科确诊为NVG的患者8例8眼和POAG患者10例10眼，同期纳入ARC患者10例10眼。其中NVG组男5例，女3例，平均年龄（62.6±3.2）岁，纳入标准为经裂隙灯显微镜、前房角镜检查可见虹膜新生血管、眼压>21 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），排除既往接受过抗VEGF药物注射、引流阀植入术、全视网膜光凝术等治疗的患者。POAG组患者男4例，女6例，平均年龄（61.2±4.1）岁，眼压>21 mmHg，伴视野缺损和视盘损害。ARC组患者男5例，女5例，平均年龄（63.9±3.5）岁，眼压为10～21 mmHg。排除曾接受过抗VEGF药物注射、全视网膜光凝术、眼内激光光凝术、肿瘤及年龄相关性黄斑变性者。本研究经上海市东方医院伦理委员会批准（批文号：2014092），所有患者均签署知情同意书。3个组间患者性别、年龄的差异均无统计学意义（均P>0.05）（表1）。
注：NVG：新生血管性青光眼；POAG：原发性开角型青光眼；ARC：年龄相关性白内障（a：Fisher精确概率法；b：单因素方差分析）
1.2 方法
1.2.1 标本采集
（1）血浆采集：术前1 d抽取所有患者静息状态下空腹肘静脉血3~4 ml，置于5 ml乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA）真空采血管，离心半径16 cm，4 ℃ 3 000 r/min离心15 min ，取上清液0.3~0.4 ml，置入1.5 ml 灭菌Eppendof离心管中，-80 ℃保存。
（2）房水采集：进入手术室后患者取仰卧位，手术眼常规眼部消毒、铺巾，开睑器开睑，用带有25G针头的注射器在角膜缘内1 mm处行前房穿刺，抽取房水0.1~0.2 ml，置入1.5 ml灭菌Eppendof离心管中，-80 ℃保存。
1.2.2 血浆和房水中细胞因子的检测
主要试剂为人VEGF ELISA试剂盒、人TGF-β1 ELISA试剂盒、人IL-6定量酶联检测试剂盒(美国R&D Systems有限公司)。采用双抗体夹心ELISA法测定患者血浆和房水中VEGF、TGF-β1、IL-6质量浓度。建立ELISA标准曲线，待测品孔中每孔各加入待测样品100 μl，设2个复孔，室温下反应120 min，洗板4~6次，每孔中加入一抗工作液，反应板充分混匀后置室温孵育60 min，洗板4~6次。添加酶标二抗工作液，反应板室温下孵育60 min，洗板，加入底物液，室温避光反应5~10 min。加入终止液混匀，用酶标仪（芬兰Thermo公司）测定波长为450 nm处的吸光度（A）值。
1.3 统计学方法
采用SPSS 20.0（SPSS Inc., Chicago, IL, USA）统计学软件进行统计学分析。本研究中测量指标的数据资料经W检验呈正态分布，以`x±s表示，组间均数经Levene检验证实方差齐。采用均衡分组三水平试验设计，NVG组、POAG组和ARC组患者房水和血浆中VEGF、TGF-β1、IL-6质量浓度的总体差异比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验。患者房水和血浆中VEGF、TGF-β1、IL-6质量浓度变化的关系评估采用Pearson直线相关分析，并对相关系数进行t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 各组患者房水和血浆中VEGF质量浓度的比较
NVG组、POAG组和ARC组房水中VEGF质量浓度分别为（2769.85±390.88）、（208.12±58.59）和（158.88±12.35）pg/ml，血浆中VEGF质量浓度分别为（529.93±95.20）、（219.28±24.44）和（172.82±31.91）pg/ml，各组间患者房水和血浆中VEGF质量浓度的总体比较差异均有统计学意义（房水：F=433.80，P<0.01；血浆：F=103.84，P<0.01），其中NVG组患者房水与血浆中VEGF质量浓度明显高于POAG组和ARC组，差异均有统计学意义（均P<0.01），POAG组患者房水和血浆中VEGF质量浓度稍高于ARC组，但差异无统计学意义（P>0.05）（图1）。
2.2 各组患者房水和血浆中TGF-β1质量浓度的比较
NVG组、POAG组和ARC组房水中TGF-β1质量浓度分别为（157.94±113.00）、（54.48±35.58）和（47.98±17.69）pg/ml，血浆中TGF-β1质量浓度分别为（3895.78±2318.00）、（2 196.13±1185.39）和（1937.28±933.27）pg/ml，3个组患者房水和血浆中TGF-β1质量浓度的总体比较差异均有统计学意义（房水：F=7.88，P<0.01；血浆：F=4.18，P<0.05），其中NVG组患者房水中TGF-β1质量浓度明显高于POAG组和ARC组，差异均有统计学意义（均P<0.01），POAG组患者房水中TGF-β1质量浓度高于ARC组，但差异无统计学意义（P>0.05）；NVG组患者血浆中TGF-β1质量浓度高于POAG组和ARC组，差异均有统计学意义（均P<0.05），POAG组患者血浆中TGF-β1质量浓度高于ARC组，但差异无统计学意义（P>0.05）（图1）。
2.3 各组患者房水和血浆中IL-6质量浓度的比较
NVG组、POAG组和ARC组房水中IL-6质量浓度分别为（234.87±41.64）、（38.97±19.06）和（29.48±14.61）pg/ml，血浆中IL-6质量浓度分别为（26.97±8.19）、（19.54±5.11）和（18.50±3.57）pg/ml，3个组患者房水及血浆中IL-6质量浓度明显不同，组间总体比较差异均有统计学意义（房水：F=166.27，P<0.01；血浆：F=5.59，P<0.05），其中NVG组患者房水中IL-6质量浓度明显高于POAG组和ARC组，差异均有统计学意义（均P<0.01），POAG组患者房水中IL-6质量浓度高于ARC组，但差异无统计学意义（P>0.05）；NVG组患者血浆中IL-6质量浓度明显高于POAG组和ARC组，差异均有统计学意义（P<0.05；P<0.01），POAG组患者血浆中IL-6质量浓度高于ARC组，但差异无统计学意义（P>0.05）（图1）。
图1 各组患者房水与血浆中VEGF、TGF-β1和IL-6水平比较 VEGF：房水：F=433.80，P<0.01；血浆：F=103.84，P<0.01. TGF-β1：房水：F=7.88，P<0.01；血浆：F=4.18，P<0.05. IL-6：房水：F=166.27，P<0.01；血浆：F=5.59，P<0.05. 与各自的NVG组比较，aP<0.01，bP <0.05（单因素方差分析，LSD-t检验） VEGF：血管内皮生长因子；TGF：转化生长因子；IL：白细胞介素；NVG：新生血管性青光眼；POAG：原发性开角型青光眼；ARC：年龄相关性白内障
2.4 患者房水与血浆中VEGF、TGF-β1、IL-6质量浓度变化的关系
各组患者房水中VEGF质量浓度与血浆中VEGF质量浓度无明显相关性（NVG组： r= -0.458，POAG组：r= 0.259，ARC组：r= -0.546，均P>0.05）；各组患者房水中TGF-β1质量浓度与血浆中TGF-β1质量浓度无明显相关性（TGF-β1：NVG组：r= 0.106；POAG组：r= 0.164；ARC组：r= 0.312，均P>0.05）；各组患者房水中IL-6质量浓度与血浆中IL-6质量浓度无明显相关性（NVG组：r= -0.458；POAG组：r= 0.259；ARC组：r=-0.546，均P>0.05）（图2）。
图2 各组患者房水中VEGF、TGF-β1、IL-6质量浓度与血浆中VEGF、TGF-β1和IL-6质量浓度的关系 A：房水中VEGF质量浓度与血浆中VEGF质量浓度的关系 （r= -0.458、0.259、 -0.546，均P>0.05） B：房水中TGF-β1质量浓度与血浆中TGF-β1质量浓度的关系 （r= 0.106、 0.164、0.312，均P>0.05） C：房水中IL-6质量浓度与血浆中IL-6质量浓度的关系 （r= -0.458、0.259、-0.546，均P>0.05）（Pearson直线相关分析，n=28） VEGF：血管内皮生长因子；TGF：转化生长因子；IL：白细胞介素；NVG：新生血管性青光眼；POAG：原发性开角型青光眼；ARC：年龄相关性白内障
3 讨论
NVG是难治性青光眼，发病机制尚未完全阐明，多种细胞因子的共同作用导致虹膜和房角的新生血管形成[9]。VEGF是血管内皮细胞特异性血小板源性肝素结合生长因子，可特异性地刺激血管内皮细胞增生，进而形成新生血管[10]，是迄今最直接的、功能最强的、唯一具有促血管增生并增强血管通透性功能的促血管生长因子[11]，是公认的血管生成过程中的中心调节因素[12]。研究表明，NVG及其原发病变患者房水和玻璃体中的VEGF含量明显升高[13-15]。本研究中发现，NVG组患者房水和血浆中VEGF质量浓度明显高于POAG组及ARC组，与Iwabe等[14]、万新顺等[15]的研究结果吻合，进一步证实局部组织中VEGF水平升高与NVG患者新生血管的形成有关。诱导VEGF高表达的因素主要包括缺氧及缺氧诱导因子、转录因子AP-1、雌激素、环氧合酶2、神经因子、前列腺素E2、癌基因Ras和Src的产物及IL-6等[16-18]。在缺氧刺激下，正常的缺氧感受基因被激活，视网膜VEGF mRNA表达及其活性增加[17]，进而导致眼内VEGF质量浓度升高[19]，VEGF受体与VEGF亲和力不变，而VEGF受体数量增加50％[20]，表明VEGF在与缺氧相关的眼内新生血管形成过程中发挥重要作用。研究表明，新生血管出现前VEGF mRNA及其蛋白表达水平均升高，而在新生血管消退后其表达水平下降，并且新生血管的发生部位多邻近于VEGF的高表达区[21]。眼内注射抗VEGF药物可以迅速减少新生血管[22-24]，使已形成的虹膜新生血管消退[25-27]，部分患者抗VEGF药物治疗后眼压降低，角膜恢复透明[28-31]。研究表明，前房注射bevacizumab等抗VEGF药物可有效降低房水中VEGF质量浓度及虹膜新生血管化程度[32-35]，前房注射ranizumab对角膜内皮无明显损伤[36]，且房水中VEGF水平与眼压存在明显正相关[24]。NVG患者滤过性手术前行前房注射bevacizumab能够有效减少术后虹膜新生血管、降低眼压，减少术中和术后出血，减少手术并发症[37]。
TGF-β是一类具有多种功能的多肽类生长因子，在细胞的生长、分化、凋亡及免疫调节、细胞外基质的合成、贮存、胚胎发育、创伤修复等生物学活动中发挥重要功能。本研究中发现NVG组患者房水和血浆中TGF-β1质量浓度明显高于POAG组及ARC组，与Yu等[7]和郭斌等[38]的研究结果近似。此外，Prendes等[39]研究发现，TGF-β在青光眼的进展过程中发挥了主要作用，可作用于小梁网，导致房水流出减少，进而直接导致眼压升高，因此TGF-β通路有望成为新的青光眼替代治疗的靶点。
IL-6是趋化因子家族的一种细胞因子，具有促进血细胞发育、生长和分化、参与炎症反应等功能。Chen等[6]发现房水中IL-6水平与虹膜新生血管化间存在正相关，虹膜新生血管化时患者房水中IL-6水平升高，在新生血管消退后其水平降低，而在血浆中其变化甚微，这说明IL-6可能以某种方式与其他新生血管因子共同参与NVG的虹膜新生血管化进程。本研究中发现NVG组患者房水中IL-6质量浓度明显高于POAG组及ARC组，而POAG组与ARC组患者房水中IL-6水平无明显不同，且NVG组患者血浆中IL-6质量浓度明显高于POAG组和ARC，与CRVO继发虹膜新生血管患者房水中检测到IL-6水平变化的结果相一致[40]，同时也表明IL-6可能以某种方式与其他血管生长因子共同作用，从而参与NVG患者的NVI过程，可能是NVI发生和发展的一个预测因子[6]。Motor等[41]也发现，在毛细血管形成过程中IL-6 mRNA表达峰，血管生成结束后IL-6 mRNA检测不到。IL-6等炎症因子同样可以由低氧刺激诱导表达，具有与VEGF类似的特征，也可作为新生血管因子促进新生血管的生成[42]。本研究中进一步证实，IL-6可参与NVG患者虹膜新生血管生成的过程，可能与新生血管免疫球蛋白的形成有关。
综上所述，本研究中发现NVG组患者房水和血浆中VEGF、TGF-β1和IL-6质量浓度均明显高于ARC组，且3种细胞因子的质量浓度间无显著相关性，一定程度上说明3种细胞因子均参与NVG的发病过程，提示NVG可能是新生血管形成、炎症过程及免疫反应等共同作用的结果，抗TGF-β1、IL-6治疗可能有助于NVG的治疗。但本研究中收集的病例数量较少，未对NVG组进行原发病亚组分析，研究结果难免存在一定的偏倚，有待大样本量的研究进一步验证。
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（收稿日期：2016-02-23）
（本文编辑：尹卫靖 杜娟）
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