鲁达 前言
作为专攻间质性肺疾病的呼吸医生，有时会被各大专科的寻求帮助，其中肿瘤科的求助就比较多，随着治疗手段的日新月异，肿瘤科的进展充分体现在立体定向体部放疗（SBRT）和靶向治疗两个方面，但无论是放疗、靶向还是免疫治疗，它们的一个主要危害、导致病人死亡的并发症就是间质性肺损伤，今天，我们由此来从呼吸医生的角度讲讲放射性肺损伤——即「放射性肺炎」。
什么是放射性肺损伤（RILI）？
Yamashita et al. Radiation Oncology 2007 2:21 doi:10.1186/1748-717X-2-21
它是胸部肿瘤放射治疗的常见并发症，表现为早期放射性肺炎和晚期纤维化。
病人会出现呼吸困难，影像主要体现在照射野的区域出现了间质性的改变，它的发生率非常高，可达10～50%（肺：5～50%、纵隔：5～10%、乳腺：1～5%），并会导致一系列呼吸系统症状、限制肿瘤照射剂量，目前缺乏有效的预防治疗方法。
在复习放射性肺炎的片子时，我惊奇的发现，它的起病机制、影像学、病理改变和治疗原则与间质性肺疾病极其相似。
放射性肺损伤发病机制
讲到间质性肺疾病时，我们会说：起源是肺泡Ⅱ型上皮细胞的受伤，然后其下游的炎症细胞启动，包括巨噬细胞、淋巴细胞等，最后成纤维细胞活化……其实放射性肺损伤也是这样的过程，由于从MDT的角度来探讨这个疾病，我们来以病例的方式引入。
病例1>>
患者男，37岁；因「进行性呼吸困难2日」入院，患者2018年3月在我院诊断肺腺癌IV期，其后PP方案化疗六次，于2018年8月结束，2018.9.24～11.10开始放疗，近两日出现进行性呼吸困难。
大家可以看到，在照射野的部分，出现了一大片的斑片影（磨玻璃影），根据放射性肺炎的诊断，这个病人能不能达到标准呢？肯定是可以的——有病史、有体征、有实验室影像学检查的依据支持。
放射性肺炎的诊断
> 胸部放射治疗病史；
> 放射治疗过程中或放射治疗后一年内出现气短、咳嗽、低热等症状；
> 经典放射性肺炎胸片或CT检查可以发现与照射野或接受照射范围相一致的斑片状淡薄密度增高影或条索状改变，病变与正常肺组织的解剖结构不符（不按肺野或肺段分布）；也有部分病人放射性肺炎的发生部位在照射野外。
放射性肺损伤的分级有什么标准？
不同的国际化标准都体现了「以病人的临床状况为主」，如果病人出现了严重的呼吸困难，他就直接进入了3级、4级和5级。
我们对复杂的分级标准进行了简化：
刚刚那位患者诊断为放射性肺炎没有问题，且分级已经到了3级。但这里并不需要我讲这个病例的诊断，所以，为什么会请呼吸科的医生会诊呢？
这是初始的治疗方案：
> 强的松 60 mg ivgtt Qd*4d→40mg ivgtt Qd
> 吡非尼酮（艾思瑞）200mg po Tid*1周→400mg po Tid*1周
> 乙酰半胱氨酸0.6g po Tid
可见它和间质性肺疾病的治疗方案并无显著的差异，像这种物理因素所致的间质性肺损伤，使用激素的总量一般是波动在0.5～2mg/kg之间，并同时加用抗纤维化的药物。
影像变化：
请我们会诊，是因为出现了类似肺部影像的「挛缩」，似乎影像上以纤维化为主要表现。
问题1：肿瘤科医生问激素该怎么减？该患者呼吸困难已经明显减轻，后续是否需要继续抗纤维化治疗？
我们说，必须要坚持使用。来看一下坚持使用带来的结果，患者得到了很好的预后。
在11月19日到12月19日，病灶神奇般的完全吸收了。
这个病例想说明什么？放射性肺炎在影像上的主要表现是什么？影像学和病理学之间有什么样的对应关系？在磨玻璃影阶段用激素+吡非尼酮有很好的效果，那发现肺部影像的「挛缩」，是否还应该继续使用激素+吡非尼酮？
为了回答这个问题，需要了解放射和病理的对应关系。放射性肺炎病理主要表现为以下的四大时期，其影像随着亦有变化。
1、潜伏期
病理：杯状细胞 ↑ ，纤毛运动功能 ↓，分泌物 ↑
A：肺泡内大量的透明蛋白膜、间质水肿和炎症
B：高倍镜下看到的透明间质膜
HRCT上看不到什么特征
2、急性渗出期
影像以毛玻璃影与斑片影为主
病理：肺泡上皮和毛细血管内皮脱落，蛋白漏出至肺泡，毛细血管或动脉血栓
A：蛋白渗出表现为典型的间质水肿，炎症细胞趋入渗出的蛋白中，并附有一层上皮细胞
B：动脉或毛细血管内通常有血栓
这个阶段使用激素是非常明智的，病灶往往很快吸收，就像我们真实世界的那个案例，一周的时间，病灶有很明显的吸收。
3、间期
病理：肺泡内渗出液机化，肺间质增厚。
A：巨噬细胞和纤维母细胞趋化进入肺泡内的胶原组织，上皮细胞更加显见。
B：肺泡内渗出的蛋白制剂话，肺间质增厚。
刚刚的病例中，影像似乎已经出现了收缩的过程，感觉已经进入纤维化时期，但为什么还能得到最终几乎完全的吸收呢？其实是因为患者还并未进入纤维化期，仍在纤维化期的前期改变——「间期」。
4、纤维化期
肺泡壁增厚，血管壁下组织纤维化，受影响的肺组织收缩。
从呼吸科的角度，我们能做的是尽量的让病人不要进入纤维化的疤痕期，而是在急性炎症渗出期、间期就「悬崖勒马」。
问题2：从病理-放射对应的角度是否有助辨别放射性肺炎的疗效？
答案是肯定的。接下来，我们将详细解读放射性肺炎的影像学特点、鉴别诊断及治疗。
1、放射性肺炎影像学的特点
其实这些影像并不好区分——过敏性肺炎？嗜酸性粒细胞浸润性的肺炎？隐源性机化性肺炎？我们看到上面的影像都「似曾相识」。其实放射性肺炎重要的一个影像学的特点就是「偏肺型」，其中一边的肺受损是因为进行了照射。
慢慢向纤维化的方向发展，最后形成浓密纤维化型放射性肺炎。
2、放射性肺炎的鉴别诊断
我们先来强调一下需要与哪些疾病鉴别：
> 肿瘤进展：如肺门肿物的增大压迫气管、或肺内出现多发转移病灶等，均可以导致咳嗽气短等症状的加重，胸腔积液、心包积液等也会导致病人气短加重。
> 肺部感染：在肺癌病人，由于肿瘤压迫阻塞气道以及放化疗导致的病人免疫力低下，常常会合并肺感染，此时与放射性肺炎的鉴别较为困难。
> 肺栓塞：多数有深静脉血栓史，发病较急，血氧下降较明显，D-二聚体明显增高，CTPA检查可以发现。
> 药物性肺损伤：如博来霉素、多西他赛、吉非替尼等，病变分布弥漫，与照射野及照射范围无关。
> 病人自身的心肺疾病。
具体来说，肿瘤的生长方式分为中央型和周围型，它与气道的关系分为腔内和腔外，如果一个鳞癌的患者突然出现了呼吸困难，我们就要想到，HRCT对观察气管内腔有一定的局限，一定要看看肿瘤是不是侵犯了气管内腔。再有，肿瘤的血液动力学是高粘滞性的，患者的呼吸困难能否排除肺栓塞呢？
我们最近收了一个非常需要鉴别诊断的患者：
这是一位70多岁的老年男性，因「确诊低分化腺癌7月，胸闷3日」入院，患者2018年6月在我院诊断肺腺癌IV期，其后PP方案化疗六次，于2018年12月结束，2018年12.24- 2019年1月21放疗，近3日出现胸闷。
非常典型的肿瘤影像（2018-10-8）：
根据2019-1-24的CT片来诊断放射性肺炎应该没有问题：
但故事就在这里出现了纠结——除了照射的单侧受损，其实对侧也是受损的，这符合我们放疗的原则，大家注意一下时间，1月24日，患者转入呼吸科，我们自信对放射性肺炎基本能够「手到擒来」，患者也确实很快得到好转，但是2月12日，又出现了急性加重。
从影像上看，明明得到了明显吸收，患者为何还是出现了严重的呼吸困难？！我们发现监护仪上面的血氧饱和度为81%，调高氧流量后，患者的血氧饱和度依旧仅能够维持在85%左右……大家脑海里第一个念头是什么？出现肺栓塞了。
放射性肺炎进一步好转
我们做了CTPA，这位患者很倒霉，左上、右下都出现了栓子，不过栓塞我们也不怕，经治疗，患者又再次得到好转。
可这并不是结束，患者的病情再次出现变化，出院后又再次出现呼吸困难……这次，我们在查房时发现，虽然患者的症状也是呼吸困难，但只要提高氧流量，血氧饱和度就会随之上升，而且单侧呼吸变弱，再复查，这是3月25日的影像：
为什么会出现这种情况？肿瘤进展了？低蛋白血症？
正确答案是结核性胸膜炎，这位患者真的很倒霉。
问题3：放射性肺炎需要与哪些疾病鉴别？
需要与肿瘤的其他合并症鉴别，如肺栓塞、胸水、感染、肿瘤对气管的压迫等鉴别。
3、除了讲诊断以外，也必须讲到放射性肺炎的治疗
1）激素
因为经常到肿瘤科会诊，他们就问我一个很奇怪的现象，病人A诊断了放射性肺炎，两肺出现渗出影，用甲强80毫克qd，很快就好了，而B病人与A病人同样的身高、体重，影像受累情况也一样，同样用甲强 80毫克qd就没有效果，但是更换成地塞米松15毫克就好了，这是为什么？
问题4：从呼吸科的角度来说，我们如何了解甲强和地塞米松的区别？
从图中我们可以看到，甲强主要免疫抑制的强度强；而地塞米松在抗炎方面要更强一些。
回过头看我们自己的案例
这位患者的T、B淋巴细胞的比例几乎是正常的，但是白细胞介素的水平已经达到6000多了，对于这样的病人，就会出现甲强效果不好、地塞米松效果好的情况，因为他主要是以炎症的失调为主。
这另一位患者同样是放射性肺炎，他的T、B淋巴细胞都出现了改变，但是白介素的水平改变不明显，这种情况下就适合用甲强。
问题5：在用到激素的时候，会有人问——肿瘤患者常有老年病人，可能有高血压、糖尿病、骨质疏松等基础病……如果不能够耐受大剂量的甲强怎么办？
回答：我们总是强调，肺是与外界相通的，无论是静脉还是口服，都通过胃肠道吸收到血、然后到肺，为什么不能直接吸入一点激素呢？这样能不能够替代全身激素的作用？一项随机、双盲、对照、多中心临床研究对比了雾化吸入布地奈德和口服糖皮质激素治疗AECOPD的疗效及安全性，结果提示雾化吸入布地奈德8mg疗效相当于口服泼尼松60mg。
2）抗纤维化药物
抗纤维化药物：目前国内正在开始吡非尼酮胶囊治疗2级和3级放射性肺损伤的有效性和安全性的随机、对照、多中心临床试验研究。
3）乙酰半胱氨酸
乙酰半胱氨酸对不同基因分型IPF患者的治疗反应不同，此项结果是否可推广至放射性肺损伤，结果正在进行中。
4）其他
包括大环内酯类、免疫抑制剂、还有一些在临床前期实验的药物：作用于TGFβ、整合素α5β6、TNF-α、 COX-2、CTGF等的药物。
总结
放射性肺炎的诊断必须要依靠病史，但也非常强调鉴别诊断，患者有放射性治疗史并不代表就是放射性肺炎，就像我们第二个病人一样，多么奇怪、多么倒霉，先患了肺栓塞，又患了结核性胸膜炎……
最后再次强调激素的使用、再次提醒早诊早治，糖皮质激素肯定站在第一位，它为放射性肺炎的治疗提供了有力的手段；如上述病例，不同分子结构的激素各有特点，应根据临床需要灵活选用；不同方式的激素使用，可有效的减少其不良反应。除激素之外，我们还有抗纤维化药物、乙酰半胱氨酸可以选择。不要放弃患者，学习和学会在有限的时空打出有效的「组合拳」。
参考文献
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