鲁达 此次奥拉帕利的获批将首次为晚期前列腺癌患者提供基于分子分型的精准靶向治疗方案，有望实现改善患者预后的总体目标。
2020年5月20日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准PARP抑制剂——奥拉帕利用于治疗同源重组修复（HRR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。至此，奥拉帕利成为唯一在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌四大癌种同时获得FDA批准的PARP抑制剂，开启了前列腺癌精准治疗的新时代！在此，我们特邀复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授点评前列腺癌精准治疗的进展。
专家简介
叶定伟教授
复旦大学附属肿瘤医院副院长、泌尿肿瘤MDT首席专家，复旦大学前列腺肿瘤研究所所长、上海市泌尿肿瘤研究所所长、中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会主任委员、中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会主任委员、中国临床肿瘤学会尿路上皮癌、肾癌专家委员会副主任委员、中国临床肿瘤学会常务理事、中国临床肿瘤学会肾癌专家委员会副主任委员和免疫治疗专家委员会副主任委员、中国抗癌协会家族遗传性肿瘤协作组副主任委员、NCCN肾癌诊治指南中国版编写组副组长、NCCN前列腺癌和膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员、上海市医师协会泌尿外科医师分会副会长、国科金终审专家、亚太前列腺癌学会（APPS）执行委员，亚太冷冻外科学会副会长。
本次FDA批准奥拉帕利在前列腺癌的适应证是基于国际多中心III期试验PROfound研究的优异表现，该研究全文于今年4月发表在《新英格兰医学杂志》上。PROfound研究旨在对比奥拉帕利单药疗法与医生选择的新型内分泌治疗（阿比特龙或恩扎卢胺），在既往已接受新型内分泌治疗药物后出现病情进展，且携带同源重组修复（HRR）通路相关基因突变的mCRPC患者中的疗效和安全性。
研究使用NGS（二代测序）检测前瞻性地筛选在15个HRR基因（BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L）中携带至少1个基因改变的患者。研究在4047例提供肿瘤样本的患者中，成功检测了2792例患者（69%）并报道其生物标志物状态。该人群中肿瘤组织检测到的HRR改变频率达27.9%。
PROfound研究共387例患者随机入组，按照基因改变情况分为两个队列，其中队列A（245例）为BRCA1/2、ATM改变患者，队列B（142例）为其他HRR相关基因改变患者。每个队列的患者都随机分为2组，试验组接受奥拉帕利（300mg bid）治疗，对照组接受由医生选择的阿比特龙或恩扎卢胺治疗。研究以组织检测结果为标准判定HRR突变状态，同时获得患者血液标本，进行检测胚系突变检测和ctDNA检测，以进行回顾性分析。
两组的患者均接受研究治疗直至独立盲审（Blinded independent central review，BICR） 评估的客观影像学进展为止，在BICR评估的进展后，对照组的患者可以选择改用奥拉帕利。
PROfound研究已经在2019年8月达到了主要终点[队列A的影像学无进展生存（rPFS）]，并在所有HRR突变患者中均达到了rPFS的次要终点。研究结果在2020年4月公布，在队列A中，奥拉帕利较恩扎卢胺/阿比特龙显著延长了患者总生存（OS），达到OS的次要终点。
研究结果显示，队列A中，相比阿比特龙/恩扎卢胺，奥拉帕利显著降低影像学进展和死亡风险达66%，试验组和对照组的中位rPFS分别为7.4个月 vs 3.6个月（HR=0.34；95%CI 0.25-0.47；p<0.0001）； 总人群（队列A+B）中，奥拉帕利显著降低影像学进展和死亡风险达51%，试验组和对照组的BICR评估rPFS分别为5.8 个月 vs 3.5 个月（HR=0.49；95%CI 0.38-0.63；p<0.0001）；
PROfound研究队列A rPFS结果
PROfound研究总人群（队列A+B） rPFS结果
OS中期分析显示，尽管超过80%的对照组患者发生进展后接受奥拉帕利治疗，但奥拉帕利OS仍有获益：队列A中位OS为18.5个月 vs 15.1个月（HR=0.64；95%CI 0.43-0.97；p=0.02）；总人群中位OS为17.51个月 vs 14.26个月（HR=0.67；95%CI 0.49-0.93；nominal p=0.0063）。
PROfound研究队列A OS中期分析结果
PROfound研究总人群（队列A+B）OS中期分析结果
分层分析中，rPFS结果显示，在先前使用过紫杉烷类化疗的患者中，队列A中位rPFS为 奥拉帕利7.4个月 vs pcNHA（医生选择的新型内分泌药物） 1.9 个月，HR=0.28（0.19-0.41），队列A+B中位rPFS为 奥拉帕利5.8个月 vs pcNHA 2.6个月，HR=0.39（0.29-0.53）。
在先前未使用过紫杉烷类化疗的患者中，队列A中位rPFS为：奥拉帕利7.4个月 vs pcNHA 4.1 个月，HR=0.55（0.32-0.97）；队列A+B中位rPFS为：奥拉帕利5.8个月 vs pcNHA 2.6个月，HR=0.77（0.50-1.22）。
分层分析结果证实了对经新型内分泌治疗的HRR基因改变的mCRPC患者，无论患者先前是否接受过紫杉烷类化疗，奥拉帕利相比新型内分泌药物均显示rPFS获益。
PROfound研究分层分析结果
安全性方面，PROfound研究的不良事件特征与已知的安全性特征基本一致，安全性可控。
PROfound研究证实，对于经过新型内分泌治疗（无论是否经过化疗）且HRR突变的mCRPC患者，相比医生选择的阿比特龙/恩扎卢胺，奥拉帕利能使患者显著获益，且安全性良好。
前列腺癌是男性第二大常见癌症。据估计，2018年全球新确诊患者大约为130万例，并伴随着很高的死亡率。大约10%-20%的晚期前列腺癌患者会在5年内进展为去势抵抗性前列腺癌，并且有84%发生转移。没有转移的去势抵抗性前列腺癌患者，大约有33%会在2年内进展为mCRPC。
尽管新疗法仍在开发和涌现，但是mCRPC的5年生存率仍然很低。既往的研究发现，大约20%-30%的mCRPC患者携带HRR基因突变，并可作为PARP抑制剂治疗的靶点。此次奥拉帕利的获批将首次为晚期前列腺癌患者提供基于分子分型的精准靶向治疗方案，有望实现改善患者预后的总体目标，这也显示了基因检测在晚期前列腺癌患者治疗决策制定中的关键作用。
奥拉帕利在mCRPC的其他研究也正在进行，包括III期临床研究PROpel，旨在评估奥拉帕利联合阿比特龙相比单独使用阿比特龙在一线mCRPC患者中的疗效。未来，奥拉帕利将会在前列腺癌的治疗中发挥更加重要的作用。
参考文献
[1]J. de Bono, et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa1911440.
[2]Mateo, J, et al(2015). DNA-repair defects and olaparib in metastatic prostate cancer. New England Journal of Medicine, 373(18), .