鲁达 本期GIST月评检索了来自Pubmed 2018.08.21-2018.09.25的GIST相关文献，剔除仅发表摘要与非研究论文，共23篇，其中中国学者GIST文献6篇（含中国台湾文献1篇）。本期月评重量级文献主要推荐为：继BLU-285与DCC-2618之后，又一个重磅药物出炉：pan-KIT突变激酶抑制剂AZD3229需要在未来给予重要关注；来自美国NCDB数据库史上最大样本量的关于腹腔镜对比开腹手术的回顾性研究与来自美国国家数据库超过万例样本量的胃与小肠GIST预后分析的大数据分析价值几何？Translational Gastroenterology and Hepatology杂志再次发表系列精品述评，本月述评的重点是一类特殊又需要特别关注的人群：儿童GIST。
本期文献检索得到了来自诺华医学部刘宇宁先生、李倩女士的大力帮助，并由范雯霏女士与北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科刘丹博士协助文字排版，特表感谢！
GIST重量级
1. 发现N-(4 - {[5-氟-7-（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-基]氨基}苯基)-2- [4-(丙-2-基)-1H- 1,2,3-三唑-1-基]乙酰胺（AZD3229），一种有效的pan-KIT突变抑制剂用于治疗胃肠间质瘤
Discovery of N‐(4-{[5-Fluoro-7-(2-meth-oxyethoxy)quinazolin-4-yl]amino} phenyl)-2-[4-(propan-2-yl)‐1H‐1,2,3-triazol-1-yl]acetamide (AZD3229), a Potent Pan-KIT Mutant Inhibitor for the Treatment of Gastro-intestinal Stromal Tumors
Kettle JG, Anjum R, Barry E, et al.
Oncology, IMED Biotech Unit, AstraZeneca, Unit 310, Darwin Building, Cambridge Science Park, Milton Road, Cambridge CB4 0WG, United Kingdom
J Med Chem. 2018 Sep 24. DOI: 10.1021.
IF:6.253
虽然胃肠间质瘤（GISTs）的治疗已经通过应用能够抑制KIT驱动的增殖的靶向酪氨酸激酶抑制剂而发生了革命性变化，但该激酶的多种继发突变造成了对既有治疗的耐药。在这里，我们描述了有效的pan-KIT突变激酶抑制剂的鉴定，其可以在不受多靶点药因耐受性问题的剂量限制下给药。这项工作的重点是通过使用基于结构的设计来识别和优化现有的激酶支架。从一系列先前报道的酪氨酸激酶PDGFRα的苯氧基喹唑啉和喹啉基抑制剂开始，优化针对多种KIT突变驱动的Ba / F3细胞系的效力，特别关注降低针对KDR驱动的细胞模型的活性。限制在二线和三线GIST疗法中常见高血压的可能性。 AZD3229在广泛的细胞组中显示出有效的单位数nM生长抑制，具有良好的KDR驱动效应。 KDR的选择性可以主要通过水分子与活性位点中的蛋白质和配体的相互作用来合理化，并且其激酶组选择性类似于已批准的最佳的GIST药物。该化合物显示出优异的跨物种药代动力学，显示出对靶标的强药效抑制，并且在GIST的几种体内模型中具有活性。
简评（中山大学肿瘤医院邱海波副教授）
wow！！！好鸡冻，GIST领域又有新药报道啦。一眼扫过去，标题看不懂，药名似懂非懂，有点尴尬，不过并不妨碍让笔者喜爱这项研究和这个药物，首先让我们记住这个新药：AZD3229。医学历史上，科学家与肿瘤的斗争，就好比警察抓小偷，科学家作为警察总是想抓住肿瘤细胞这个小偷，而小偷总是千方百计想逃脱这种抓捕。刚开始，科学家发现了胃肠间质瘤是由于KIT突变导致的，开始设计了药物伊马替尼，完美的杀伤肿瘤细胞，而肿瘤为了摆脱杀伤，出现了继发突变导致对伊马替尼耐药，科学家们继续发现了舒尼替尼，对部分继发突变也可杀伤，不过很快细胞也产生了耐药，于是又有了三线药物瑞戈非尼，然而肿瘤细胞并没有就范，一段时间后再次出现了耐药，目前这阶段，貌似科学家已经玩不过肿瘤了。然而，魔高一尺道高一丈，前期报道新药DCC-2618以及BLU-285的出现又给了我们巨大的希望，两药物均在临床试验过程中。这项研究中，科学家们在尝试发现另外一个新药。药物的临床前开发，特别需要兼顾药物的有效性和可能的毒副反应，在GIST领域中，一方面，药物对KIT突变的抑制非常重要，决定了以后病人治疗的有效性如何；另外一方面，对KDR具有更佳的高选择性则药物的毒副反应（如：高血压等）小，因此如何平衡KIT抑制和KDR高选择性就显得如此的重要。该研究中，科学家们经过了大量艰苦卓越的工作，对药物每个基团经过了不断的改进和验证，最终修定为N-(4 - {[5-氟-7-（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-基]氨基}苯基)-2- [4-(丙-2-基)-1H- 1,2,3-三唑-1-基]乙酰胺，好长的药名，这些看不懂的基团，都是经过了千百次的修改测试，没错，这就是AZD3229。研究者特地选择了与伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、DCC-2618以及BLU-285进行对比，发现AZD3229具有压倒性的优势，真正的pan-KIT突变（无论什么类型的原发突变、继发突变）超强效抑制和KDR高选择性，完美做到了高效低毒。是不是很意外是不是很惊喜？至少小编惊喜的。当然，这仅仅是临床前细胞水平的测试，甚至还不是在GIST细胞系，只是转染了相同突变的万金油Ba/F3细胞。但是，笔者第六感意识到GIST研究领域的春天似乎又要到来了，虽然GIST罕见且相对成熟，但科学家们并没有遗忘这个角落，很多很有前景的新药仍在开发中，也希望患者们继续加油，说不定翻过了这座山，前方便是一片坦途。
2. 腹腔镜与开腹手术治疗胃肠间质瘤的对比研究：预后结果来自于NCDB数据库
Laparoscopic versus open resection of gastro-intestinal stromaltumors: survival outcomes from the NCDB
Inaba CS, Dosch A, Koh CY, et al.
Department of Surgery, University of California Irvine Medical Center, USA.
Surg Endosc. 2018 Aug 31. doi: 10.1007/s00464-018-6393-8. [Epub ahead of print]
IF:3.117
背景：既往腹腔镜和开腹切除胃肠间质瘤（GIST）的对比研究，通常为小样本研究或者缺少肿瘤直径和疾病分期的控制。本研究旨在比较腹腔镜与开腹手术治疗GIST的校正生存结果。
方法：对美国国家癌症数据库( national cancer database , NCDB )2010年至2014年胃和小肠GIST切除病例进行统计分析。经过对疾病分期分层和对患者人口特征、并发症评分、肿瘤直径、肿瘤部位等进行校正统计后，腹腔镜和开腹切除两组进行90天死亡率比较。Kaplan-Meier曲线进行长期生存分析比较。Cox比例风险模型用于计算风险比（HR值）。
结果：共计5096例病例纳入研究，包括2910例I期（57%），954例II期（19%）和1232例III期（24%）病例。腹腔镜和开腹病例按疾病分期分层比较，结果显示I期为1291例（44%）比1619例（56%）；II期为318例（33%）比636例（67%）；III期为286例（23%）比946例（77%）。腹腔镜组与开腹组之间校正90天死亡率无明显差异。Kaplan-Meier生存曲线长期预后分析显示腹腔镜切除可以改善I期和II期患者的总生存，而对于III期患者两组生存分析无明显差异。与更高的总死亡率相关的因素包括高龄（HR 1.06；p<0.001）、黑种人（HR 1.33; p = 0.04）、高并发症评分（HR 1.47; p < 0.001）和小肠部位（HR 1.28; p = 0.03）。风险模型结果显示男性（HR 0.59; p < 0.001）和腹腔镜技术（HR 0.80; p = 0.06）有助于改善总生存。
结论：腹腔镜与开腹GIST切除，两者90天死亡率相当，对于早期患者腹腔镜技术可能会改善长期生存。这些结果支持对于GIST切除，腹腔镜技术是可行的和潜在更获益的方式。
简评：（北京大学人民医院胃肠外科高志冬教授）
这篇文章拿到手，说实话全文精读了好几遍，强烈推荐，因此简评文字偏多。在开始欣赏这篇大作之前，想先唠叨几句万望见谅。阅读这篇文章时，相信有些医生会遇到两个问题，第一，这篇大样本回顾性研究数据来源于NCDB数据库前瞻性收集的数据资源，NCDB是什么数据库和SEER有什么区别？美国国家癌症数据库（National Cancer Database, NCDB）该数据库于1988年由美国外科医师协会与美国癌症协会联合创建。涵盖了全美约70%的新发肿瘤数据，其数据规模是美国国立癌症研究所数据库（The Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER）的3-4倍，是目前世界上最大的临床癌症登记数据库，自2013年其可通过申请美国外科医师协会癌症委员会认证的项目研究者，进而获得获取数据库数据权限，其它类似的数据库还包括WHO死亡数据库。第二，这篇文章中对于GIST的危险度分级标准运用了AJCC的TNM分期标准，相信国内很多医生对这个标准不太了解。美国的几大组织，如美国国立卫生研究所（National Institutes of Health, NIH）、美军病理学研究所（Armed Forces Institute of Pathology, AFIP）、美国癌症联合委员会（American Joint Committeeon Cancer, AJCC）引领了GIST的复发风险评估体系或危险度分层分级标准的创立。2002年NIH提出了以肿瘤最大径和核分裂像为基础的复发风险评估标准；2006年AFIP提出引入肿瘤部位作为附加因素，并以百分率预测复发转移风险，这一标准具体可参见NCCN指南2016年第2版；2008年NIH改良复发风险评估标准横空出世，在2002版基础上增加了肿瘤部位和肿瘤破裂两个参数，极大地提高了准确性，并且是目前应用最广泛的分层标准。而本文采用的AJCC分期标准，是2010年第7版才将GIST新增进来，具体标准各位可自行参考如下文献：苏韬,薛卫成.胃肠道间质瘤的TNM分期系统简介. 2011; 40(2):141-142.
书回正传，该研究共计纳入5096例病例是目前研究腹腔镜与开腹治疗GIST疗效对比样本量最大的研究。既往的研究首先样本量偏小，值得注意的是2015年浙江大学医学院附属邵逸夫医院牟一平教授团队曾进行了关于腹腔镜技术应用于胃GIST的Meta荟萃分析，共计纳入1060例病例，结果显示了腹腔镜切除胃GIST远期预后与开腹无明显差异，且短期恢复效果更佳，该研究同样也发表在Surg Endosc杂志。该研究结果已被NCCN指南引用，并据此提出腹腔镜技术推荐应用于部位适宜的患者如胃前壁、空肠和回肠，或者位于直肠的小GIST。第二，以往研究进行远期预后分析时通常没有进行疾病分期分层分析，或没有将其他可能影响预后的混杂因素进行校正后生存分析。
该研究利用大样本的优势，纳入了2010-2014年（因为2010年前还没有GIST的AJCC分期）胃和小肠GIST分期I-III期的病例资料。首先来看病例基线资料比较，腹腔镜组在I-II期病人中更年轻，II期病人中白种人更少，黑种人更多。其他人口特点和合并疾病情况无明显差异。从切除标本来看，腹腔镜组I期和III期病人中胃切除的比率更高，II期病人中无差异。在所有患者中，腹腔镜组肿瘤直径均更小，两组切缘阳性率无差异。第二，来看短期效果，单因素分析显示I期病人30天死亡率无差异，但90天死亡率和30天再入院率腹腔镜组明显下降。II-III期病人以上指标两组均无明显差异。所有病人当中，腹腔镜组住院时间均明显缩短。第三，来看远期预后，未校正的KM生存曲线结果显示对于I-II期患者总生存明显获益，而对于III期患者两者无明显差异。而校正后多因素logistic回归模型结果显示腹腔镜手术可以降低20%的死亡校正风险，但这一结果没有获得小于0.05的统计学意义。此外该研究还有一个发现，就是在III期病人中腹腔镜切除的肿瘤直径90%超过5cm，平均9.5cm，在这些患者中腹腔镜与开腹手术比较短期及长期预后均无明显差异，这一证据可能会将传统认为腹腔镜不推荐应用于5cm以上肿瘤的指征进一步放宽。
3. 胃和小肠GIST长期生存的比较：基于国家癌症数据库的分析
Comparing the long‐term outcomes among patients with stomach and small intestine gastrointestinal stromal tumors: An analysis of the National Cancer Database
Katherine Giuliano, Aslam Ejaz, Nita Ahuja, et al.
Department of Surgery, Yale School of Medicine, New Haven, USA
J Surg Oncol. 2018;1‐7. . 25172
IF:2.85
背景：胃肠道间质瘤是消化道最常见的肉瘤。关于不同原发部位GIST的长期预后数据良莠不齐，因此，我们利用大型国家肿瘤数据库分析其预后。
方法：收集2004-2014年国家肿瘤数据库所有原发于胃和小肠的GIST，用K-M法进行生存分析，用Cox风险模型比较不同因子与生存的关系。
结果：在18900例患者中，小肠GIST的中位直径大于胃GIST（Median:6.2cm，IQR：3.8-10.0 vs 胃：5.0cm, IQR: 3.0-9.0; P <0.001)，核分裂数≥5个/50HPF的比例也高于胃（29.3% vs 24.2%; P < 0.001）。胃GIST和小肠GIST未调整的中位OS分别为10.3年和9.4年（P=0.01）。在调整病例和肿瘤相关的因素后，两者的OS并无显著差异（HR：1.19，95%CI: 0.88-1.61; P=0.26)。
结论：小肠GIST患者通常肿瘤直径更大，核分裂数更多，但即便存在这些不良预后因素，肿瘤部位并不能独立影响预后。
简评（中山大学附属肿瘤医院结直肠科伍小军教授、肖斌毅博士）
这可能是迄今为止GIST领域病例数最多的一个研究，同时也是最“毁三观”的一个，和几大指南的结论完全不同。GIST的原发部位影响预后，小肠GIST预后比胃差——这似乎已经是一个真理，但这篇文章的结果告诉我们并不是这么一回事。首先，影响GIST预后的因素有很多，包括肿瘤大小，核分裂数，肿瘤破裂和治疗手段等。虽然小肠GIST的中位直径和核分裂数均高于胃，似乎具有更“恶”的倾向，但同时，小肠GIST患者接受手术的比例明显高于胃（91.6% vs 82.0%），接受靶向治疗的比例也更高（52.0% vs 38.9%）。在平衡这些影响因素后，作者发现肿瘤的部位本身并不能独立影响预后。临床上，疾病的某些特征常常相伴而行，给临床医生造成因果相关的错觉，这是经验主义的缺陷。独立性分析能够透过表象看本质，找到真正的“带头大哥”。本文告诉我们，表象是发生在小肠的中高危GIST患者的比例比发生在胃的高，从而整体小肠GIST人群的预后比胃GIST人群差 ，但当肿瘤大小、核分裂数等“恶性”特征和治疗手段相同时，不必给予小肠GIST更多恶性加成，它和胃GIST没有什么不一样。这也许就是表象和真实世界的差距，笔者认为值得中国学者用中国的数据去进一步研究认证。
龙在江湖
1. 通过生物信息学分析发现KIT/PDGFRA野生型GIST的关键基因和相关通路
Identification of key genes and associated pathways in KITPDGFRA wild type gastro-intestinal stromal tumors through bioinformatics analysis
WEN-JIE WANG, HONG-TAO LI, JIAN-PING YU, et al.
Second Clinical Medical College, Lanzhou University, China
Mol Med Rep. 2018 Sep 5. DOI: 10.3892/mmr. 2018.9457.
IF:1.912
目的：寻找可能参与KIT/PDGFRA野生型GIST发病和进展的生物标志物。
方法：通过联合生物信息学分析寻找野生型GIST样品与KIT/PDGFRA突变型GIST样品中的差异表达基因（DEGs）；使用DAVID和KOBAS在线工具对DEGs进行GO和KEGG通路富集分析；使用STRING在线工具和Cytoscape构建蛋白相互作用网络（PPI），并使用MCODE（Cytoscape）插件构建子网络模型；利用KOBAS对模型中的DEGs进行富集分析。
结果：共发现546个DEGs，其中表达上调的基因238个，主要参与细胞粘附、生物粘附、细胞间信号、PI3K-Akt信号通路与细胞外基质-受体相互作用，表达下调的基因308个，主要参与炎症反应、甾醇代谢过程、脂肪酸代谢过程、小GTP酶介导的信号转导、cAMP信号通路和癌中的蛋白多糖。从PPI网络中共获得25个核心基因，并从中挖掘出4个模块，子网络中显示这些基因参与重要的通路包括PI3K-Akt信号通路、癌中的蛋白多糖、癌中的信号通路、Rap1信号通路、细胞外基质-受体相互作用、磷脂酶D信号通路、ras信号通路和cGMP-PKG信号通路。
结论：一些关键的核心DEGs可以作为野生型GISTs的潜在的生物标记物，包括PIK3CG、催化亚基γ、胰岛素样生长因子1受体、肝细胞生长因子、血小板反应素1、Erb-B2受体酪氨酸激酶2和基质金属蛋白酶2。后续尚需进一步的实验来证实这些结果。
简评（天津肿瘤医院病理科 孙燕教授）
本文基于两项GEO研究，通过对比野生型GIST与KIT/PDGFRA突变型GIST中的差异表达基因，分析在野生型GIST中表达上调或下调的基因及其所参与的生物学过程、功能和细胞定位，探索与野生型GIST发生发展相关的生物标志物。本文纳入分析的野生型和突变型GIST分别为7例和44例，基本符合野生型GIST在总体GIST中的占比，但由于野生型GIST病例数不够多，可能也会造成数据分析的一些偏差。目前的分析归纳出了大量的DEGs并提示了多条功能通路，但如作者所说后续尚需进一步的实验来证实这些结果。从总体上来说，本文通过生物信息学分析为野生型GIST的研究提供了大量的信息及潜在的新的研究方向。
2. 伊马替尼耐药后不同基因亚型的胃肠间质瘤对舒尼替尼治疗反应：文献系统评价和汇总分析
Genomic Subtypes of GISTs for Stratifying Patient Response toSunitinib following Imatinib Resistance: A Pooled Analysis andSystematic Review
Tan S, Chen P, Ji J, Guo S, Yu D, Asakawa T, Zhou Y, Abe M, Zong L.
Department of Gastrointestinal Surgery, Northern Jiangsu People's Hospital, Clinical Medical College, Yangzhou University, China
发表杂志：Disease Markers
IF:2.949
目的：舒尼替尼（一种二线多靶点药物，可以抑制KIT和PDGFRA）被广泛应用于治疗伊马替尼耐药的胃肠间质瘤。但是临床上观察到不同患者对舒尼替尼治疗反应不一。我们研究的目的是为了对不同的肿瘤原发（笔者注）基因类型进行分层分析，来阐述两者之间的关系。
方法：我们检索了Pubmed，Embase和Cochrane三大文献检索系统直至2017年8月31日之前的英文文献，录入了包括GIST患者的KIT基因突变情况（exon9，exon11等）、PDGFRA基因突变情况或者无突变的野生型，对于舒尼替尼的疗效评估，如临床获益率（CBR），中位肿瘤无进展生存时间（PFS）和总生存时间（OS）。而后对于不同基因类型患者舒尼替尼治疗后在PFS和OS的优势比（ORs）、风险比（HRs）和95%可信区间进行了比对。
结果：我们共纳入7个研究共531个患者。和PDGFRA突变患者相比，KIT突变患者对于舒尼替尼的临床获益率更高，特别是exon9和exon11的患者。而在KIT突变患者中，exon9比exon11临床获益率更高。野生型患者同样也比PDGFRA突变患者临床获益率高。
结论：伊马替尼耐药患者的原发（笔者注）基因类型对于判断舒尼替尼的疗效有帮助。
简评（浙江大学医院附属邵逸夫医院钱浩然教授）
首先这是一篇综述，所得出的结论也没有出乎绝大多数GIST专病医生的意外，因为文章所纳入分析的7篇文献均为我们所熟知，包括了李健教授2012年在Future Oncology所发表的文献。
个人粗读后的感觉，这是一篇统计学专家写出的文章，利用了严谨的文献检索设计，录入标准，排除标准等，将所得出结论的主观性降至最低。读了这篇文章后，我的体会是：第一，笔者原来对于舒尼替尼和原发基因关系的认知没有问题（没有受到所读文献、参与会议和制药公司的影响得到错误结论而误人子弟，幸甚至哉！）；第二，原来隔夜冷饭经过精心设计包装，真的也能成为上品的扬州炒饭卖出好价钱（真心佩服苏北人民医院的同行，绝无讽刺之意）。但文章也还是有些遗憾的地方，也就是任何诊断都是为治疗服务的，包括基因诊断。而对于伊马替尼一线耐药的GIST患者治疗中最大的困惑是二线该选择换用舒尼替尼还是伊马替尼增量这个老话题。该文并未进行比对就得出对于exon9突变患者应该换用舒尼替尼的结论似乎不那么客观，这使得文章的临床意义略有逊色。
最后，鉴于文章作者中有我敬仰已久的国内胃肠外科的前辈老师，再次强调上述评论为个人粗浅见解，可能有不对之处，但绝无不敬之心。
3. Ki67指数和CT影象特征与胃肠道间质瘤的风险分级的相关性研究
A correlation research of Ki67 index, CT features, and riskstratification in gastrointestinal stromal tumor
Huali Li, Gang Ren, Jianxi Zhao, et al.
Department of Radiology, Xinhua HospitalAffiliated to Shanghai Jiaotong UniversitySchool of Medicine, Shanghai, China
Cancer Med. 2018 Sep;7(9):4467-4474. doi: 10.1002. Epub 2018 Aug 19.
IF: 3.202
背景与目的：影响胃肠道间质瘤（GISTs）患者生存质量及生存率的最重要的因素是复发和转移。术前准确判断GIST危险程度与制定合理的治疗方案可以有效降低复发率。CT目前被认为是进行初步评估的首选影像检查手段。到现在为止，只有很少的研究提示胃肠道间质瘤的CT表现与复发的关系，然而，在预后评估中CT的作用尚不清楚。在这项研究中，我们尝试探讨CT特征和Ki67指数在胃肠道间质瘤中的预后意义。
方法：我们回顾性分析151例GIST组织病理学诊断的患者，分别于2008年10月-2015年12月在新华医院或邵润邵医院接受CT增强扫描及手术切除。然后，利用Spurman秩相关分析来探索研究CT图像特征、Ki67指数与GIST危险分级的相关性。
结果：Ki67 > 5%的这组患者比Ki67＜5%组的患者出现高危及转移的比率明显升高，两组有显著性差异（P＜0.001）。Ki67指数与风险分级（r＝0.558）或核分裂像呈正相关（r＝0.619）。CT图像特征包括肿瘤的大小、轮廓和边缘与Ki67指数相关（r分别为0.332、0.333和0.302）。这个多因素Logistic回归分析显示肿瘤大小[P = 0.043 Exp (B) = 1.150]，溃疡的存在[ P＝0.011，EXP（B）＝3.669 ] 是区分Ki67<5%和＞5%两组之间的有效变量。CT图像显示坏死或囊性变性，肿瘤轮廓，肿瘤边缘，以及增强模式与风险分级相关（r＝0.530，0.501，0.419，0.447）。
结论：我们的研究结果表明Ki67指数是判断GIST预后的一种有效指标。CT图像特征，包括肿瘤的大小、轮廓和边缘、坏死或囊性变的存在和增强模式是术前评估的重要证据。
简评（中国人民解放军总医院普外科 吴欣教授）：
这是一篇国内学者发表的回顾性研究Ki67指数和CT影象特征与胃肠道间质瘤的风险分级的相关性文章。虽然Ki67指数是肿瘤增殖的重要免疫组织化学标志物，但它在GIST中的预后价值及相关预测能力尚未明确。近年来有许多研究试图研究Ki67在预后评估中的价值。该研究发现，Ki67指数与危险分级或核分裂像指数呈正相关。而术前准确判断GIST的恶性程度，制定合理的治疗方案，是提高GIST生存率和生存质量的关键。目前认为CT是GISTs患者初始评估和随访的首选成像方式。CT成像特征包括肿瘤边缘、大小、形状、肿瘤生长模式、等与危险分级有关。该研究亮点是讨论CT特征与Ki67指数的相关性，探讨CT特征和Ki67指数在胃肠道间质瘤中的预后意义。肿瘤大小、坏死或囊性变的存在、不规则的轮廓、不明确或不均匀的增强提示高危GIST。Logistic回归分析区分Ki67±5%和＞5%组的有效变量是肿瘤大小和溃疡的存在。当然该研究存在一定的局限性。首先，患者样本量较小且是单中心；此外，缺乏长期随访，没有关于患者是否复发或死亡的信息，因此需要多中心大样本量的临床数据来验证Ki67指数和CT影象特征与胃肠道间质瘤的风险分级的相关性。
4. c-kit基因突变合并野生的NF-1相关GIST病例一例（病例报告）
Gastrointestinal stromal tumors with KIT mutation co-existing with wild-type gastrointestinal stromal tumors in a patient with neurofibromatosis type 1
Li Y, Gao ZD, Yang XD, Ye YJ, Wang S, Jiang KW.
Laboratory of Surgical Oncology, Peking University People's Hospital, China
CMJ. 2018 sep20. doi: 10.4103/0366‑6999.240814.
IF: 1.596（2017）
神经纤维瘤病1型（NF-1）是最常见的常染色体显性遗传性疾病之一，其发病率约占1/3000。胃肠间质瘤 (GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤之一。既往研究显示NF-1相关GIST较散发病例更常见于年轻患者，常位于小肠，女性高发。大多数散发GIST可检测出c-kit或者PDGFRA基因突变。然而在NF-1型相关的GIST中这些基因突变少见，同时出现多种基因突变合并野生的情况更罕见。因此我们报告了这例相关病例。这里患者多部位同时多发GIST肿瘤，切除术后进行基因检测发现，位于胃壁肿物标本可检测出c-kit基因11外显子点突变，位于十二指肠和空肠肿物未检测出任何类型基因突变。
简评（北京大学人民医院胃肠外科高志冬教授）
这是一篇来自我们中心的一篇个案报道。来自于2年前，姜可伟教授带领鄙人诊治的一例NF-1相关GIST患者。既往文献报道与散发型GIST相比，NF-1相关GISTc-kit及PDGFRA基因突变少见，约3.9%-8%的NF-1相关GIST患者可检测出c-kit基因突变，4%可检测出PDGFRA基因突变，而多发肿瘤同时检测到基因突变和野生的病例报道更加罕见。因此我们在临床中发现这例患者基因突变类型后，立即进行了充分的综述文献和病例资料整理总结。
在此例病例报道中，患者同时存在胃（1枚）、十二指肠（1枚）和小肠（12枚）多处肿瘤，我们分别送检了基因检测，结果显示胃的标本存在c-kit基因的外显子11点突变，其他标本中均未检测出任何基因突变。这表现了肿瘤的异质性，同时我们推测在这例患者中，在c-kit基因突变的胃GIST病变中，c-kit基因的突变可能在肿瘤发生中占主导作用，而在野生型的病灶中，NF-1基因突变或有其他可替代致病机制在肿瘤发生机制中起主要作用。
此外，既往报告NF-1相关GISTs通常起病隐匿，无明显临床症状，多为低危险度。在我们这个病例中，患者以上消化道出血就诊，术后证实为十二指肠肿瘤侵犯粘膜形成“肚脐征”导致出血。胃部肿瘤直径1.4cm，外生型，核分裂像5/50HPF；十二指肠肿瘤直径3.5cm，内生型，核分裂像10/50HPF；小肠散在病灶直径均小于1cm，外生型，核分裂像<5/HPF。上述肿瘤均完整切除。c-kit外显子11突变的胃GIST和野生型的空肠GIST如按照复发风险分级均为低危或极低危。然十二指肠部GIST虽然为野生型，但提示为高危，并伴有出血等侵袭性临床表现，与绝大多数的野生型GISTs临床表型并不相同。此外对于这类患者按照复发危险度分级患者术后应口服伊马替尼至少3年以上，但是否真正会获益并无证据，实际上该患者因经济拮据，未选择接受术后靶向治疗，截至目前随访2年，患者未见复发转移征象。
5. PLK1信号通路基因在GIST中的作用分析
Role of PLK1 signaling pathway genes in gastro-intestinal stromal tumors
Jen-Shi Chen, Chun-Nan Yeh, Chi-Tung Cheng, et al.
Division of Hematology‑Oncology, GIST Team, Department of Surgery, Linkou Chang Gung Memorial Hospital and Chang Gung University, Taiwan.
Oncology Letters. 2018;16:3070-3082. DOI: 10.3892
IF:1.664
作者基于已有的数据库，生物信息学分析鉴定出与GIST复发高度相关的5个基因（AURKA、PLK1、CDC25C、BUB1、TPX2），统称为PLK1信号通路基因。回顾性选取了141例接受根治性切除的未做术后辅助治疗的GIST患者，用IHC方法检测了所有患者中上述5个分子的表达，分析了表达与复发及预后的关系。单因素分析结果发现，5个基因均可预测疾病复发，但在多因素分析中，只有核分裂像和CDC25C、BUB1、TPX2表达是独立预后因素，提示PLK1信号通路基因有望作为辅助治疗的markers。
简评（北京肿瘤医院消化肿瘤内科 高静研究员）
先说点体外话，为难作者将研究结果发表在该杂志了，该文章标注的基金资助有20多个，不知道相关部门看到后会什么感受，或许也会像笔者一样有点莫名的堵，有没有劳民伤财的感觉？虽然结果发现，几个基因的高表达均预示着预后不良，但从另一方面讲，基于研究结果，不管哪个基因，其预后价值均输给了核分裂像，或许作者可以在核分裂像高的患者中，分层分析基因表达与预后的关系。此外，作者在做分析时，竟忽视了GIST明星分子KIT，也有点不按常理出牌。
6. 小肠胃肠间质瘤：单中心32例回顾及文献复习
Small bowel gastrointestinal stromal tumor:a retrospective study of 32 cases at a single center and review of the literature.
Zhou L, Liao Y, Wu J, et al.
Department of Gastroenterology, The Central Hospital of Wuhan, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, China
Ther Clin Risk Manag. 2018 Aug 22;14:1467-1481. doi: 10.2147.
IF：2.3
小肠胃肠间质瘤（GIST）少见，诊断困难，且临床结果相异。目的：回顾性分析本病的诊断、治疗和临床转归。(2013-2017)单中心诊断原发性小肠GIST 32例并与其他已发表文献比较。患者和方法：收集病人病历记录，内镜以及影像学表现、手术方法、肿瘤组织学和免疫组织化学结果，以及临床结局。结果：32例患者中位年龄56岁，男性50%。大多数患者有临床症状（29/32），主要症状为消化道出血（15/32）。影像学检查包括超声（0%），磁共振成像（0%），CT（54.8%），增强CT并血管重建（71.4%）和双气囊小肠镜检查（88.9%）。肿瘤平均直径5.3例，4例位于十二指肠，21例位于空肠，7例位于回肠。根据肿瘤大小和核分裂数分类极低危、低为、中危和高危的比例分别为5（15.6%）、15（46.9%）、0（0%）和12（37.5%）。
免疫组化显示阳性表达：CD117（100%）、CD34（81.2%）、DOG1（93.8%），平滑肌肌动蛋白（37.5%）、S100（9.4%）和结蛋白（6.2%）。25例（78.1%）采用开放切除，7例（21.9%）接受腹腔镜手术。术后并发症7例（21.9%），保守治疗痊愈。4例患者术后接受伊马替尼治疗。中位随访30个月，死亡2例。结论：从本组病例结果，结合以往的发表的病例，更新了诊断和治疗现状，有助于改善原发性小肠GIST患者预后。
简评（中山大学第一附属医院胃肠外科 张信华教授）
本文请各位看官自己评价吧，我不多评论了。
百家争鸣
1. GIST中miR-125a-5p调控的FAK磷酸化水平升高促进imatinib耐药
miR-125a-5p regulation increases phosphorylation of FAK that contributes toimatinib resistance in gastro-intestinal stromal tumors.
Wen-Kuan Huang, Pinar Akcakaya, Anastasia Gangaev, et al.
Department of Oncology-Pathology, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden
Experimental Cell Research. 2018;371: 287-296. pii: a002584. doi.org
IF:3.309
GIST中imatinib继发耐药机制至今尚不明确，作者前期研究发现，miR-125a-5p及其靶基因PTPN18可以调节imatinib的敏感性，基于此，作者深入探索了PTPN18下游调控分子FAK磷酸化水平与imatinib耐药的相关性。在GIST-882细胞中，上调miR-125a-5p表达或下调PTPN18表达均可增加FAK磷酸化（pFAK）水平，但对总FAK蛋白表达无影响。在imatinib继发耐药的GIST882R细胞中，pFAK表达也高于相应的敏感细胞，并且FAK抑制剂会抑制GIST882R细胞的活性，诱导细胞凋亡。此外，FAK抑制剂会逆转miR-125a-5p过表达导致的imatinib耐药。临床样本中研究发现，FAK与pFAK高表达与KIT突变状态有关，且FAK高表达与肿瘤转移有关，pFAK高表达与较短的OS有关。
简评（北京肿瘤医院消化肿瘤内科 高静研究员）
本研究结果发表一篇文章也算顺理成章，不过基于研究结果得出上述结论说服力不强，体外细胞实验中因miR-125a-5p上调或PTPN18下调导致的pFAK升高证据较模糊；此外，基于22例患者的28份标本分析得到的FAK或pFAK与患者预后关系，尚有待验证；根据体内外结果，到底是FAK还是pFAK表达与imatinib敏感性有关尚无法定论。基于该研究的初步结果，或许FAK抑制剂有可能使部分imatinib继发耐药患者获益，不过最终结果需要临床试验证实。基于该文章，笔者顺藤摸瓜查阅了该团队建立GIST882R细胞的文章，虽没有详细描述，不过根据作者的轻描淡写，貌似建立耐药细胞是很容易的，为啥我们建立一个耐药细胞困难重重呢，嗯，自我反省。
2. 非开放式胃壁反转切除术治疗GIST
Non-exposed endoscopic wall-inversion surgery for gastrointestinal stromal tumor.
Mitsui T, Yamashita H, Aikou S, etal.
Department of Gastrointestinal Surgery, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo, Tokyo, 113-8655, Japan.
Transl Gastroenterol Hepatol. 2018;3:17.PMID: 29682624 PMCID: PMC5897663 DOI: 10.21037
腹腔镜与内镜联合手术（LECS）是治疗胃肠道间质瘤（GIST）的一种公认、微创的腹腔镜楔形切除方法。我们创立了一种可实现全层切除的LECS术式——非开放式胃壁反转切除术或非暴露内镜下胃壁翻转术（NEWS），以防止胃腔内容物污染腹膜腔。我们对28例胃GIST患者进行了该项手术治疗。最初两例病人和一例肿瘤较大（40mm×35mm）患者未能完成NEWS，但其他患者我们成功地完成了该术式。虽然根据学习效果推测会出现操作时间的减少趋势，但中位操作时间184分钟仍表明NEWS是一种耗时的方法。除了在食管胃交界处（EGJ）附近和截面周围外，在肿瘤大小或位置方面没有发现显著的差异。NEWS是可行的，特别是对于粘膜溃疡形成使得通过胃壁开放进行全层切除变得不可行的小GIST似乎是一个很好的选择。
简评（中国人民解放军空军特色医学中心普通外科顾国利教授）
内镜治疗胃GIST存在胃壁穿孔后腹腔污染及肿瘤播散等风险。非开放式胃壁反转切除术或非暴露内镜下胃壁翻转术（Non-exposed Endoscopic Wall-inversion Surgery，NEWS）是用腹腔镜缝合浆膜和肌层后，再用内镜切除胃肠道间质瘤，可减少内镜的上述弊端。既可以彻底切除病灶，减少残留和复发的风险，又能保留微创的优势，拓宽内镜治疗的适应症。步骤具体为：利用胃镜引导，腹腔镜下距病灶1cm切透浆肌层，但不切穿粘膜→→腹腔镜下缝合浆肌层，使病灶翻转入胃腔→→胃镜下全层切除病灶→→胃镜下钛夹夹闭腔内创面，经口取出标本。此方法可对侵袭较深（超过粘膜下层上1/3）的病例进行全层切除；又避免了胃腔肿瘤播散和污染腹腔；腹腔侧缝合确实可靠，避免术后穿孔，还可行胃周淋巴结清扫，减少术后复发机会。患者术后当天即可进食，手术难度不大，相对比较安全，也符合ERAS快速康复的理念。临床上对适合的患者值得实施该项术式。
3. 食管和胃食管接合部的胃肠道间质瘤的临床病理特征及预后分析
Clinicopathologic features and outcomes of gastrointestinal stromal tumors arising from the esophagus and gastroesophageal junction
Andrew M. Briggler, Rondell P. Graham, Thorvardur R. Halfdanarson, et al.
Department of Internal Medicine, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA.
Gastrointest Oncol. 2018 Aug;9(4):718-727. doi: 10.21037. 04.06.
背景：我们的目的是描述起源于食管和胃食管交界处（GEJ）胃肠道间质瘤（GIST）的临床病理特征和预后。并描述病人的存活率。
方法：28个病例来自Mayo临床癌症登记库，时间从1997至2016年间；1010个病例来自全国癌症数据库（NCDB），时间从2004～2014年间；对以上病例进行TNM分期，分析组织病理学特征，核分裂像，免疫组化研究，KIT基因突变分析。
结果：来自梅奥的病例，肿瘤大小为0.3～13厘米（平均5.40厘米）。免疫组化结果如下：CD117（KIT）100%例（23/23例）和DOG1 100%例（6/6），CD34（85.7%，12/14），平滑肌肌动蛋白（27.8%，5/18），结蛋白（18.2%，2/11）和S-100蛋白（13.3%，2/15）。基因突变分析（10例），8例显示KIT外显子11突变，2例未检测到KIT突变（推测为野生型）。三分之二的患者接受了手术，其中70%的患者接受了食管切除手术。14例患者接受甲磺酸伊马替尼辅助治疗。同时性肝转移五例。无淋巴结转移。38.9%的患者出现复发或转移。完成全部临床随访的10例患者中（中位随访时间31.5个月，范围10～145个月）：1例（男性）在吻合口处发生局部复发，1例（女性）发生肝转移；其余患者在最后一次随访时处于无瘤或疾病稳定状态。对比转移瘤的中位核分裂像食管和胃食管交界处（GEJ）90/50 HPF（范围，7～500）与无转移瘤的中位核分裂像6/50 HPF（范围，0～100），发现疾病的转移性和核分裂像＞5/50（HPF）之间有显著的关联性（p＝0.016）。转移瘤的中位肿瘤大小为7.3厘米（范围为1～66厘米）与无转移瘤4.8 cm（范围0.02～71 cm）相比，差异有统计学意义（P＜0.0001）。258个来自NCDB的病例采用JounSuu标准进行风险分级。在89个低危患者中，只有2个患者（2.2%）最终出现转移，但10.9%（15/138）的高危患者出现转移。Mayo病例的中位总生存期（OS）为129.5个月，5年OS 85.7%。NCDB病例为135.95个月，5年OS 68.2%。其中女性的OS更长（HR 0.67，95% CI，0.49～0.89，P＝0.006）。
结论：食管和胃食管交界处（GEJ）的间质瘤中，转移和核分裂像及肿瘤大小有关。男性OS较短。Jununuu风险标准可作为食管和胃食管交界处（GEJ）胃肠道间质瘤的风险评级标准。
简评（中国人民解放军总医院普外科 吴欣教授）
食管及GEJ的间质瘤发病率低，临床少见，缺乏有效的临床数据作为评估、指导临床诊疗和手术的管理。既往月评中也有几篇类似的国内外的回顾性研究文章，该篇来自Mayo的研究与前述文章结论大体相同。肿瘤多位于下端食管和胃食管交界处，尤其以胃食管交界处最多见，与食管内Cajal间质细胞分布有关；大多数病例是11外显子突变；低危病人监测的效果可能更好；转移和核分裂像及肿瘤大小有关；男性OS较短；Jununuu风险标准可作为食管和胃食管交界处（GEJ）胃肠道间质瘤的风险评级标准；多数手术采用食管切除方式；食管及GEJ的间质瘤整体预后更好，与其更低的危险度相关，这与通常认为的胃肠道间质瘤越往下危险度越高的认知是一致的；早期手术加甲磺酸伊马替尼辅助治疗的病人效果更好。更让笔者感兴趣的是文中病例采用JounSuu标准进行风险分级，只有低危和高危两组病人，没有1例中危病人，是分级标准的问题，还是病人数量有限的问题，值得进一步探讨。另外就是作者采用自己医院单中心数据和美国国家癌症登记系统数据库中的病人数据相结合比较，总结少见病的临床病理特征及预后分析而成文发表，对我们也是很好的启迪，而且如果我国也能建成类似的NCDB的国家癌症数据库那该多好。总之，该研究对于我们了解认识这一少见发病部位的间质瘤的的临床病理特征及预后分析有很大的帮助。
4. Epigist:伊马替尼治疗转移性胃肠间质瘤患者的真实世界观察性研究
EPIGIST:An observational real life study on patients with metastatic gastrointestinal stromal tumors receiving imatinib.
Bouché O, Cesne AL, Rios M, et al.
Department of Medical Oncology, Centre Léon Bérard, Lyon, France
PLoS One. 2018 Sep 18;13(9):e0204117. doi: 10.1371.
IF：3.1
背景与目的：胃肠间质瘤（GIST）罕见，但却是消化道最常见的间叶源性肿瘤。EPIdemiologyGIST，是一项观察性多中心纵向随访队列研究，旨在探讨伊马替尼治疗GIST的有效性和安全性以及在真实世界中治疗的影响。
方法：2002年5月24日至2010年6月30日期间，登记纳入首次接受伊马替尼治疗的KIT阳性且不能切除或转移性GIST患者。在常规治疗期间，要求每年记录患者的临床数据，例如年龄、GIST首诊分期、病史、伊马替尼治疗时间和剂量、依从性和伴随用药。使用Kaplan Meier统计生存结局。其他数据使用描述性统计分析。
结果：全组共151例患者，一般情况与已发表的前瞻性试验相近。估计1年、2年、3年和4年总生存率分别为90.4%（95%置信区间[CI；84.8%–94%]），84.7%（95%置信区间[78.1%-89.4%]）、73%（95% CI[65%—79.4%]）和60.7%（95% CI[51.4%～68.8%]）。最常见的不良事件是腹泻（39%）、乏力（39%）、眼睑或眶周水肿（32%）、腹痛（23%）、贫血（21%）。记录到126个严重不良事件中，研究者评估其中8个事件可能与治疗相关。
结论：研究结果表明，真实世界中患者治疗基本参照（法国）国内外的诊疗指南进行，治疗结果与临床试验中的患者相当。
简评（中山大学第一附属医院胃肠外科 张信华教授）
我感觉这是JeanBlay教授领导全法主要GIST中心进行的一项当时比较超前的真实世界研究。如文中所述，入组的进展期GIST患者如果没有参加BFR14试验就将登记进入该研究。但不知道什么原因，最后登记了8年，仅收集了151例晚期GIST患者，而且从摘要中反映的结果，并没有什么特别之处。本文最终发表在Plosone，估计也并非大名鼎鼎的Blay教授所想。我感觉我们需要学习Blay教授的是敏锐的临床研究思维。本研究开始的时间基本与伊马替尼在法国上市同步，早期积累了非常重要且极具参考价值的临床诊疗资料，在多个学术会议有发言或者壁报展示。而且本研究一开始就同步设置QOL生活质量评价，是多数研究所缺乏。如果研究能够积极推进，并在10年前完成，我想会是完全不同的参考效应。国内治疗GIST的新药陆续出现，我们是否也应该着眼进行类似的登记研究？
5. 伊马替尼治疗长期获益的转移性GIST的临床病理及分子生物学特征
Clinicopathological and Molecular Characterization of Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors with Prolonged Benefit to Frontline Imatinib.
Serrano C, García-Del-Muro X, Valverde C, et al.
Department of Medical Oncology, Vall d'Hebron University Hospital, Barcelona, Spain.
Oncologist. 2018 Aug 20. pii: .
IF: 5.306
背景：伊马替尼通过抑制KIT/PDGFRA信号通路在大多数进展期/转移性GIST中实现了疾病控制，但是往往在治疗20-24个月后会发生耐药。值得注意的是，有一小部分患者在伊马替尼治疗下仍能取得持久的疾病控制。
方法：作者对接受持续伊马替尼标准治疗获益超过5年的转移性GIST患者进行回顾性队列研究，分析了包括临床、病例和分子特征及长期预后。同在西班牙肉瘤研究国家数据库中选取病例作为对照组。
结果：研究入组64例伊马替尼长期应答组（long-term responders，LTRs）和70例对照组。和对照组相比，LTRs组基线体力状态（performance status, PS）更佳（0-1分者 100% vs 81%），核分裂象计数更低（中位 8 vs 15），肿瘤负荷更小（转移灶数目 3 vs 7）。LTRs患者均为KIT 11外显子突变。LTRs组中34%患者获得完全缓解，中位无进展生存11年，而对照组获得完全缓解率为4%，中位无进展生存2年。伊马替尼治疗长期获益的独立预后因素包括PS，治疗前转移灶数目以及伊马替尼治疗应答率。15例LTR患者在持续伊马替尼治疗5年以上后发生了新的治疗相关不良反应。在3例疾病进展病例取得的转移标本中没有发现耐药突变。
结论：LTRs是一个独特的GIST亚群，具有较低的侵袭性生物学行为和对KIT抑制剂较高的敏感性。接受伊马替尼治疗获得5年或5年以上疾病控制的患者有较高的可能获得更长时间的疾病控制。
简评（上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科 汪明教授）
阅读此文时不禁叹息，又是一个自己有过想法要去做的研究，但是和其他大多数想法一样，由于自己的惰性被无限制搁置了。。。本文将接受持续伊马替尼治疗≥5年的转移性GIST定义为LTRs，我觉得一个更直观的翻译可以是long-term survivors（长期存活者）。随着伊马替尼在国内临床应用时间的延长 ，相信很多读者也会遇到越来越多的LTRs，对于临床医师而言，更好地认识 LTRs的临床病理特征既有助于在治疗初期对疗效的预测，也有助于在治疗延续阶段合理地调整随访策略。本文的结论如上述，这里不再赘述。其他值得一提线索梳理如下：1. 基因型对伊马替尼治疗应答的关系——似乎只有11外显子突变的GIST患者能在伊马替尼治疗中有长期获益（此处与辅助治疗最明确受益人群有异曲同工之处）；对于已经取得较长期疾病控制（≥5年）的转移性GIST患者，继发突变往往不是疾病出现进展的原因（究竟是血药浓度下降或是其他原因，本文并未深究）。2. 长期TKI治疗的安全性问题——本文报道15例LTRs（26%）发生了20例伊马替尼相关的新的不良反应，绝大多数为1-2级，而且其中部分不良反应（如双侧股骨头坏死）我认为和伊马替尼治疗的相关性依据存疑，总体来说，伊马替尼的长期治疗安全性还是值得肯定。3. 长期伊马替尼治疗后的肿瘤表型变化——作者提到1例LTRs在长期疾病控制后出现进展，取得的组织标本显示，肿瘤细胞形态由原先的梭形转为上皮样，KIT染色由弥漫性强阳性转为弱阳性。这让我想到前段时间在CSCO GIST专场学术会议上301医院吴欣教授分享的一例长期伊马替尼治疗后疾病进展的GIST病例，该病例同样出现了令人费解的表型变化（KIT强阳性转为KIT阴性的横纹肌肉瘤样肿瘤）。在这一领域，实在还有太多未解之谜等待破解。
6. BRAF突变可预测索拉非尼治疗三线治疗后进展的GIST者的疗效
The BRAF Status May Predict Response to Sorafenib in Gastrointestinal Stromal Tumors Resistant to Imatinib, Sunitinib, and Regorafenib: Case Series and Review of the Literature
Franck C, Rosania R, Venerito M, et al.
Department of Gastroenterology, Hepatology and Infectious Diseases, Germany
Digestion. 2018 Sep 4:1-6. doi: 10.1159/000490886. [Epub ahead of print]
IF：2.037
背景：在II期临床研究中提示索拉非尼对于三线治疗失败后的GIST有一定的疗效，但疗效的预测因子不明。
方法：文章报道了3例对三线治疗后进展的GIST患者应用索拉非尼，同时检测了常规的c kit, PDGFRA和BRAF基因突变。
结果：其中2例患者取得了长期的疾病控制，分别为49个月和19个月，且BRAF均为野生型；而索拉非尼耐药者携带BRAFV600E 突变。
结论：索拉非尼对GIST三线治疗后进展者有效。BRAF突变状态是否是索拉非尼疗效的预测因子需要进一步研究。
简评（复旦大学附属肿瘤医院胃外科 周烨教授）
索拉非尼做为一个多靶点的靶向药物，抑制肿瘤细胞的靶点包括CRAF、BRAF、V600EBRAF、c-Kit、FLT-3，PDGFRA，其中和GIST特异性相关的为cKIT和PDGFRA，体外实验发现，其不仅对c kit exon 11突变有抑制作用，对常见的继发性突变c kit exon 13 V654A，c kit exon 14 T670I，c kit exon 17 D820A/E/G/Y，N822H/K，Y823D, c kit exon 18 A829P亦有抑制作用，但是c kit exon 17的 816位点突变及原发性耐药基因PDGFRAD842V突变对其耐药。同时它还可抑制CRAF、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β的信号传导，从而可通过抑制新生血管，起到抑制肿瘤的作用。在已有的II期临床研究中发现其应用于三线治疗GIST，PR+SD为68%，中位PFS为5.2个月，OS为11.6个月，3-4级不良反应为50%，在63%的患者需要减量。另外一项II期研究也得到了相似的结论，疾病控制率65%，中位PFS为4.6个月。现在标准的三线药物瑞格非尼和索拉非尼的分子结构几乎相似，前者在后者的基础上多了一个氟基。由于瑞格非尼在II期临床研究中的PFS达到了10个月，因而最终瑞格非尼进行了III期的RCT研究，从而奠定了其三线治疗的地位。尽管如此，在一项大型的回顾性研究中（N=126例），索拉非尼应用于GIST的三线或四线治疗中，中位PFS可以达到6.4个月，中位OS13.5个月，因而在波兰其也被批准应用于GIST患者中。在本文也可看到其作为四线治疗，3例中2例PFS达到了一年以上。在野生型GIST患者中5%的患者可检测到BRAF突变，但是此例患者为原发性c kit exon 11突变，可能这也是第一例发现继发性检测出BRAF突变的GIST患者，理论上似乎索拉非尼可抑制BRAF信号传导，似乎对于这例患者应该更有效，但是通过检测基因发现在伴有BRAF突变的患者对索拉非尼反而耐药。文中也提到在恶性黑色素瘤的体外实验中，索拉非尼无法诱导BRAF突变细胞株凋亡，甲状腺肿瘤中索拉非尼的疗效和BRAF的突变无关，因而尽管索拉非尼可针对BRAF靶点，但是其并不是通过抑制BRAF通路起到抑制肿瘤的作用，反而BRAF突变可能是索拉非尼疗效不良的预测因子，当然这只是在部分的患者中看到的一个现象，可能还需要通过大样本的研究才能明确其中的相关性，当然索拉非尼若想确定在GIST中的治疗地位，可能还需要更多的临床数据予以支持。
文献综述
1. 儿童胃肠间质瘤的诊断方法回顾
Pediatric gastrointestinal stromal tumors-a review of diagnostic modalities.
Quiroz HJ, Willobee BA, Sussman MSet al.
Department of Surgery,Miller School of Medicine, University of Miami, USA.
Translational Gastroenterology and Hepatology. 2018;3:54-. doi: 10.21037.
胃肠道间质瘤在儿科人群中非常罕见，因此，许多儿科临床医生可能在其职业生涯中从未见过该诊断或仅仅偶见。对于儿科疾病患者，应采取适当的步骤，以确保迅速诊断和转诊至配备罕见疾病多学科团队的医疗中心。本综述旨在讨论可疑儿科GIST病例中使用的诊断模式的最新研究。
简评（四川大学华西医院胃肠外科 张波教授）
目前儿童GIST病例甚少, 缺少临床经验总结及循证医学证据支持；对此类患儿的诊治, 我们通常参考成人的经验。本研究认为急诊患者（梗阻、出血或穿孔等）应急诊行CT或内镜评估。随着GIST诊治水平的提高, 青少年病例有可能会增加, 临床儿科医师应有所警惕, 并及时总结, 提高诊治水平。
2. 小儿胃肠道细胞间质瘤治疗现状
Current treatment strategies in pediatric gastro-intestinal stromal cell tumor.
Brent A. Willobee, Hallie J. Quiroz, Matthew S. Sussman, Chad M. Thorson, Juan E. Sola, Eduardo A. Perez
迈阿密大学米勒医学院外科病区，美国
DOI:
胃肠道间质瘤（GIST）是儿科人群中极为罕见的肿瘤。因此，许多临床医生一生中可能永远看不到这种诊断，或者只会遇到几次。此外，我们对这种疾病的发现越多，它就越明显地表现出与成人GIST不同的临床实体。许多用于对抗成人肿瘤的治疗方法和策略，对于儿童人群是无效的或可能是有害。儿童GIST具有的独特的肿瘤生物学特性，需要独特的方法和治疗策略以实现最佳的临床结果。这篇综述旨在讨论小儿GIST的不同治疗方式的最新资料。
简评（福建协和医院胃肠外科 周永健教授）
作者对目前小儿GIST的诊治进展进行了比较全面的综述。从手术方案选择到辅助治疗选择。因为，GIST本身发病率低，在儿童中更是罕见，常拥于成人GIST的治疗方案，不一定完全适合儿童，而目前也确定多中心的大数据的研究，儿童GIST的治疗路径仍然是一个需要讨论的地方。也是本文的目的所在。作者结论：小儿GIST十分罕见肿瘤。目前进行肿瘤完整切除并无假性囊肿破裂，仍是最佳的小儿GIST治疗方法。手术计划必须考虑长期发病率，只要可能外科医生应尽力保留器官。原发肿瘤出现转移病例中，进行原发性肿瘤切除后能明显的延长生存效益。如果发现转移癌，应进行活组织检查，不应尝试根治性切除术。推荐儿童GIST的人群采取引流淋巴取样。外科医生应该根据肿瘤大小选择最舒适和外科技术。辅助治疗虽然非常有益于成人人群，没有在儿科人群中产生了相同的结果，可能是由于细胞生物学和基因突变的差异。对于这些患者来说，转诊至更大中心是至关重要的。儿童GIST对Imatinib可能有反应，其次是二代TKIs，或其他新的和新兴的佐剂治疗方法。通过作者上述的终结我们可以看到，儿童Gist手术方案，较成人来说，更需要考虑器官的保护，而不需要进行淋巴结的，也同样强调可切除病灶的完整切除。而靶向药物的可能是有效的，但是还是缺乏大数据的支持。
3. 转移性GIST的外科治疗（综述）
Surgical management of metastatic gastrointestinal stromal tumour
Schrage Y, Hartgrink H, Smith M, Fiore M, Rutkowski P, Tzanis D, Messiou C, Servois V, Bonvalot S, van der Hage J
Department of Surgery, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands.
Eur J Surg Oncol. 2018 Sep;44(9):1295-1300. doi: 10.1016. 2018.06.003. Epub 2018 Jun 19.
IF：3.688
复发转移性GIST患者经靶向治疗后其预后明显改善，但是在长期治疗过程中因继发性突变的产生，仍然可出现肿瘤进展。由于III期的RCT研究因入组人数少，现在对于手术联合靶向药物的治疗策略的意义无法提供I类证据，因而此综述通过对现有的几个大型的回顾性研究的分析，认为对于TKI治疗有效的患者，给与手术干预可能提供生存获益。同时对于局灶进展性病灶予以手术切除，也可延长PFS，延缓其换用二线药物的时间。
复旦大学附属肿瘤医院胃外科 周烨教授
这篇综述从影像学，基因突变类型，手术时机，一线治疗是靶向还是手术治疗，出现局灶性进展选择手术抑或二线药物，广泛性进展的处理，非手术的局部治疗的介绍等几个方面阐述了影像学如何早期判断靶向治疗的获益人群，手术的人群选择，手术干预的几个时间点，手术的性质及其手术的范围，完整地阐述了手术在复发或转移性GIST中的治疗地位。作者在文章中指出对于复发转移性患者，以靶向治疗作为一线治疗，而非手术作为一线治疗，可以选择对于靶向治疗有疗效的患者通过手术治疗，进一步提高疗效。对于非KIT突变者可以通过PET-CT来早期评估疗效，也可以通过双能CT，动态增强超声等评估疗效。对于局灶进展后的治疗也推荐对于可进行安全地手术切除者推荐手术切除。对于广泛进展者不建议进行手术切除。非手术的局部治疗推荐可进行RFA，肝栓塞术，射波刀等治疗。实际上整篇文章中对于手术的意义仍然定位于一线治疗后的辅助性质，在安全的前提下进行手术减瘤可进一步提高靶向治疗的疗效，积极有效的靶向治疗才是治疗的中心环节，不建议盲目地扩大手术适用证。
4. 远端胃肠道GIST
Gastrointestinal Stromal Tumors of the Distal Gastro-intestinal Tract.
Kelley KA, Byrne R, Lu KC.
Division of Gastrointestinal and General Surgery, Department of Surgery, Oregon Health & Science University, Portland, Oregon, USA.
Clin Colon Rectal Surg. 2018;31(5):295-300. PMID: 30186051 PMCID: PMC6123010 DOI: 10.1055/s-0038-1642053.
IF: 1.316
胃肠道间质瘤（GIST）虽然发病较少，但却是最常见的胃肠道间叶组织来源肿瘤，每年每百万人群中有15-20例发病。基于这些肿瘤的分子分类的最新进展，药物治疗已经在一个传统依赖手术治疗的疾病上面取得了更好的疗效。本文就GIST的分子特征、内外科治疗以及GIST治疗前景进行简要综述。
简评（中国人民解放军空军特色医学中心普通外科顾国利教授）
作者对GIST的分子特征、内外科治疗现状及前景进行综述，内容较系统和全面，对初学者迅速掌握GIST的综合知识具有临床指导意义。但是作者题目是“Gastrointestinal Stromal Tumors of the Distal Gastrointestinal Tract”似乎应该重点讲述远端胃肠道GIST与普通GIST的不同，但是通篇讲述的是普通GIST的相关知识，并没有突出远端胃肠道GIST或下消化道GIST有何特点。
经典个案
1. 神经纤维瘤病患者合并复发性胃GIST
Recurrent Gastric Gastrointestinal Stromal Tumor in a Patient with Neurofibromatosis
Laith A. Al Momani , Omar Abughanimeh , Lindsey C. Shipley , Jennifer Phemister , James Swenson , Mark Young
Internal Medicine, East Tennessee State University. USA
Cureus 10(6): e2854. DOI 10.7759
神经纤维瘤1型是一种常染色体显性遗传的累及神经和皮肤的疾病。该疾病以NF1基因突变为特征，可致携带者对多种肿瘤易感，包括胃肠道间质瘤——消化道最常见的间充质肿瘤。尽管GIST好发于胃，在NF1合并GIST的患者中，胃似乎是最少受累的器官。在此，我们报道一例61岁男性NF1患者，因胃GIST复发导致急性失血性贫血，需行胃部分切除术。
简评（中山大学附属肿瘤医院结直肠科伍小军教授、肖斌毅博士）
这例个案报道，作者最后虽然提出对于NF1患者要注意排除合并GIST，并要注意早期观察和及早干预处理消化道出血，可改善患者的生存和生活质量。但笔者认为有些观点值得商榷，患者3月前于伊马替尼新辅助治疗后接受第一次手术，文中未说明手术方式，亦无交待术后治疗。NF1合并GIST虽然“少见”，但还不至于“罕见”，据既往研究，约有7%的NF1患者合并GIST。与散发性GIST不同，这种GIST多位于小肠，生长缓慢，且很少携带C-KIT/PDGFRA基因突变（不足10%）。此类GIST发生、发展的原因与散发性不同，其生长缓慢，对伊马替尼的疗效反应较差，并非如这篇报道讨论中所说疗效良好。
2. 盆腔和阴道的胃肠外间质瘤：两例病例报告及文献回顾
Extragastrointestinal stromal tumors of the pelvic cavity and the vagina: Two case reports and review of the literature.
Hanayneh W, Starr J, George TJ et al.
Department of Medicine, UF Health, USA.
Gynecol Oncol Rep 2018, 25:3-7.Epub 2018/08/25. doi: 10.1016. PubMed PMID: 30140724
胃肠道间质瘤（GISTs）是胃肠道间叶源性肿瘤。胃肠道外间质瘤（EGIST）较罕见，与GIST具有相同的免疫组织化学和遗传特性，最常见于网膜和肠系膜。骨盆和女性生殖系统的EGIST极其罕见，常引起误诊。在这份报告中，我们报告两例EGIST并对此文献回顾。
简评（四川大学华西医院胃肠外科 张波教授）
由于EGIST发病率较低且与胃肠道常无明显关系, 临床表现缺乏特异性，目前尚缺乏关于影像学评价EGIST危险度价值的系统性研究，使其通过影像学正确诊断较为困难，易与发生于腹腔、腹膜后、盆腔的其他肿瘤如平滑肌瘤、脂肪肉瘤、卵巢肿瘤等混淆,常引起误诊。在日常工作中,需拓宽诊断思路,考虑到本病的可能性,以期能提高诊断正确率，确诊仍需依靠病理组织学及免疫组化检查。
3. 胃肠道间质瘤（GIST）女性出现乳腺导管癌与结肠癌-极为罕见的病例
MARINA MARKOVIĆ, VLADIMIR JURIŠIĆ, MARINA PETROVIĆ, ALEKSANDAR DAGOVIĆ, VESNA STANKOVIĆ, SLOBODANKA MITROVIĆ
塞尔维亚克拉古耶夫大学医学院内科，塞尔维亚
Rom J MorpholEmbryol 2018, 59(2):613–617
背景：胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道间叶性肿瘤。在其他器官中很少有GIST和腺癌共存的病例。
病例报告：我们发现一个63岁的女性患者诊断为乳腺癌的病例。诊断5年后，在结肠癌的外科治疗中偶然发现IA期结肠腺癌和GIST。该肿瘤表现为：混合梭形上皮样细胞细胞学类型，中等细胞度，有丝分裂指数（1/10），低异型增生，低增殖状态（Ki-67指数12%），无坏死和免疫表型：抗肌内膜抗体（EMA），波形蛋白++，CD117+，CD34++，α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）+，结蛋白+/-，S-100-，CD68。
结论：本病例非常罕见，因为先前诊断为乳腺癌的患者同时带有GIST的腺癌。基于此，临床实践中应考虑同步和异步肿瘤发生的可能性。
简评（福建协和医院胃肠外科 周永健教授）
2005年，一位63岁的病人首次在肿瘤科接受左乳房触诊。发现乳腺肿物，将直径为50×40mm的手术组织切除后。该病的病理分期PT2N1M0。并做了乳腺癌根治术。五年后，在2010年初，当患者68岁无乳腺肿瘤复发的迹象。胃肠结肠镜检查发现在距肛门边缘约14cm处有浸润性增生改变，管腔变窄10cm。所描述的改变的活检和组织病理学证实了结肠腺癌的组织学I级和II级核。在手术过程中，发现胃壁约4厘米大小肿瘤。肿瘤完全切除，肿瘤免疫表型为：CD117+、CD34++。疫组织化学分析显示胃GIST。作者报道了乳腺癌的患者同时带有GIST的结肠腺癌的病例。其实我们在一些胃癌病例中也可以发现局灶的GIST的发现，说明肿瘤的发生同步和异步性是不明确。GIST的发生与上皮肿瘤发生的也具有一定相关性，而这种具体的关联机制仍然不明确。在亚硝胺诱导胃癌的小鼠模型身上也同时发现了胃肠GiST的存在。所以我们要强调的是，在肿瘤患者的临床检查中，应该始终考虑同步和异步肿瘤发生的可能性，而不仅仅是转移性疾病的发生。提醒临床医生，是否存在多种肿瘤的共存，而不只是肿瘤的复发转移。需要临床外科医生充分评估病情，考虑肿瘤的发生同步和异步性。
4. GISToscopy.
Zimmer V, Lammert F
Department of Medicine II Saarland University Medical Center Saarland University Homburg Germany.
Clin Case Rep. 2018 Jul 23;6(9):1903-1904. doi: 10.1002. eCollection 2018 Sep.
82岁女性主因上消化道出血就诊，内镜显示胃窦近胃角处可见“多纳圈”伴深掘样占位病变，表面可见残留出血，在瘤腔近距离深入观察可于肿瘤白色表面见多个不规则毛细血管。于肿瘤中心及周围活检并给与药物止血，病理提示为梭形细胞肿瘤，伴少数细胞核分裂，CD117阳性。CT提示病灶直径5cm，未见远处转移，行腹腔镜手术切除。作者认为该病例与传统GIST病例（内镜下肿瘤表面光滑）不同之处在于，可以在内镜下直观地在肿瘤腔内观察到GIST的表面特征，作者把这种病例或现象称为GISToscopy。
简评（北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科 李健教授）
记得有一句话：“是我的长相配不上你的相机”！这里笔者只能说“是我的词汇配不上汉语的博大”，笔者真的找不到一个合适的词来为“GISToscopy”进行翻译，想翻成“内镜下的GIST”？却不知为什么下一句却直接想起了“夜幕下的哈尔滨”！还是把这个题目留给大家吧！
这个特殊命名的病例的临床价值，应该在于可更加直观准确地活检以确保活检组织的质量，同时可通过溃疡表面血管的情况判断活检的部位，并预测活检出血的风险。除此，笔者再没想到别的应用价值，权当记住这个新的名词吧，GISToscopy！