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查尔斯·达尔文（Charles Darwin）与儿子弗朗西斯（Francis）合写了一本书，名为《植物的运动本领》（The Power of Movement in Plants），书中他们首次将根端确定为植物的指挥中心。与我们依照地球引力场的方向相反，达尔文提出，根端代表植物或树木的前认知极(anterior cognitive pole），而芽(shoot）端代表后极。按照这种观点，根端只寻找有利于生长的土壤环境，而芽端则发育为用于繁殖的性器官。
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在高度极化的大脑皮层（cortex）和树木之间可以进行另一种有启发性的比较。锥体细胞(pyramidal cell）高度分叉的树突(dendrites）顶端延伸至大脑皮层(cortical sheet），同时轴突(axon）部分穿过下方的白质(white matter）。要解释为什么树木、神经系统或单个神经元将资源集中在自身的某些区域中，并同外部环境发展出独特且多样的联络，我们需要确定这些联络所倚赖的化学信号和物理推动力。
在最新一期特刊中，L. Moroz等人通过追溯最原始的神经系统的起源，阐述了细胞内的一些分子如何一步步被赋予了神经递质的角色。尽管文章中提出的许多想法以及关于大脑起源的更广泛的问题仍然停留在假设阶段，但真相往往在惊讶中传播才会更容易被接受。因此，神经系统的演化看似不可能，实则是在有合适化学物质存在下的多细胞生命体为实现胞外消化而进化出的必然结果。
在这种情况下，有说服力的解释是多肽或小分子蛋白神经递质必须最先进化。基因记录表明，具有合适三维结构的分泌型蛋白水解酶（secreted proteolytic digestive enzymes）和肽毒素是自然选择作用的早期分子靶标。大多数信号肽[signaling peptides，起源自高尔基体（Golgi apparatus）]产生自前肽的一系列水解及化学修饰。肽原裂解经由激素原转化酶催化，随后碳端的一个甘氨酸残基在双功能肽基甘氨酸α-酰胺化单加氧酶（PAM）作用下被修饰为酰胺。上述反应通常发生在双碱基或单碱基位点（例如赖氨酸-精氨酸）。
在另一篇文章中，作者Gáspár Jékely对肽能信号传导机制的起源问题提出了其他见解。他指出，PAM发挥作用早于神经系统，该酶也存在于莱茵衣藻（Chlamydomonas reinhardtii）细胞的纤毛部位。质谱分析显示，衣藻中的PAM以趋化肽（chemoattractant peptides）作底物，而趋化肽会在衣藻细胞纤毛外分泌以吸引配子。绿藻中这种细胞间信号转导装置的存在揭示了产生酰胺化神经肽的令人惊讶的初期进化祖先。
Jékely的化学脑起源假说认为神经递质的出现早于突触（synapse）和轴突（neurite），而不是相反。换句话说，递质构成神经系统。他进一步提出，循环系统和神经血器官的进化通过扩散释放了对肽能信号传导的限制。无脊椎动物初级体腔内的血腔循环，加上肽的释放，确保了在逐渐生长的机体内信号的快速传导。有趣的是，诞生于现代循环系统（具有充氧和免疫细胞）之前的原始神经系统也能将营养物质和代谢产物扩散至机体中其他部分，并且可能最初就是出于此目的而进化的。
最重要的细胞营养是整个线粒体。许多细胞类型（尤其是免疫细胞）对在不同类型的膜包封物中的线粒体DNA（通常是整个线粒体）有一种古怪的偏好。它们将特殊用途的纳米管（让人联想到细菌耦联交换中使用的纳米管）和微管蛋白驱动（tubulin-powered）的丝状突进行延伸，以运送和排出这些细胞器。根据供体细胞的当前状态，以及受体细胞是敌是友，它们会受到不同健康和氧化状态的线粒体的供给或攻击。一个更激进但绝非简单的假设认为神经元是以增加这类线粒体转移的范围和特异性而进化的。
在随后的文章中，Detlev Arendt观察到，随着多细胞动物出现在与宿主相关并可能存在共生菌群的世界中，机体可能会进化出以免疫为介导的、识别“自我”与“非我”的神经表型。他指出，腹神经管神经元与我们的胰岛分泌细胞之间有许多相似之处。除了用于动作电位刺激释放的神经肽和递质的类似突触机制外，这些细胞类型的转录因子组合也存在相似之处。
例如，在腹神经管神经元和胰岛分泌细胞的早期分化过程中，都使用同源域因子（homeodomain factors）Mnx、nk6、pax6和Islet，以及转录因子hnf6。脊椎动物腹侧神经管与前肠胰岛胰岛细胞之间的这些相似性可能是消化性黏膜纤毛底（digestive mucociliary sole）中感觉神经糖皮质细胞（sensory-neurosecretory cells）的进化衍生物。在这点上，许多生物中的选择性神经元和肠道细胞共享相同的通用转录因子标记。海胆、刺胞线虫（cnidarian Nematostella）中的咽外胚层的神经分泌细胞以及寻常海绵纲（demosponge）针海绵体（Spongilla）的分泌型消化性领细胞都存在这种特质。
从肽类递质到单一氨基酸衍生物或其他小分子化学物质的逐渐转变集中在少数关键因素上：谷氨酸，γ-氨基丁酸(GABA），甘氨酸，ATP，一氧化氮和质子。所有这些递质都能在短时间内大量形成。Moroz等人从损伤/再生响应的角度解释了这些分子在信号转导中的保守性。如果你是单细胞生物或小菌落，并试图吃下与自己大小相当的食物，“吃”这一行为将是一个危险的提议。进食通常包括针对潜在病原体（配有一氧化氮和局部抗毒素的分布）的先天免疫防护。不论是在原始生物还是高等动植物，上述所有代谢物均能诱导出高度协同的基因表达以相应损伤。一个典型的例子是谷氨酸在植物中的作用，伤口最终会触发级联的钙离子介导反应。
位于系统发生树（phylogenetic tree）上低水平的生命体内，例如尾足类动物，原生动物，海绵和大多数刺胞动物，尚未检测到现代神经递质，例如5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、羟苯乙醇胺、4-羟基苯乙胺、组胺和乙酰胆碱。迄今为止，任何单个神经元的同源谱系的祖先可能是大脑元细胞（meta cerebral cell, MCC）。这些巨大的、成对的、含有5-羟色胺的中间神经元参与进食唤醒，并且所有的直神经下纲生物（基本上是蜗牛和鼻涕虫）中都有它的后代。它位于软体动物亚类的水平，该水平在每个演化方向上的大于3.8亿年的进化所分隔，也因此大脑元细胞在理解早期神经系统中具有极其重要的意义。
今天，我们对递质的许多了解都来自对它们的受体及合成酶的基因研究。这是一项棘手的工作，因为这两种类型的蛋白质在进化上都具有可变性，动不动就会改变序列和功能。例如，依赖生物蝶呤的酪氨酸（TH）和色氨酸（TPH）等芳香族氨基酸羟化酶分别是负责制造儿茶酚胺递质和5-羟色胺的限速酶。TH的单个突变（在D425V处从天冬氨酸变为缬氨酸）几乎消除了产生L-DOPA的酶活性，同时使苯丙氨酸的特异性比酪氨酸提高了80000倍。类似地，为了能结合和转导肽基信号（peptide-based signal）而被优化的G蛋白耦联受体（G-protein coupled receptors），变异成了较小的递质配体的检测器。
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章鱼吸盘中的烟碱受体(nicotinic receptor）使研究者感到迷惑：因为它们对乙酰胆碱不敏感。现在研究者已经认识到，这些受体可能被多种化学感应刺激激活，而不应该局限于它名字的范围内。有关递质和受体的“哪一个先出现”的故事现在正在迅速发展，曾经困扰达尔文想象者的神经系统的神秘起源现在变得显而易见。
作者：John Hewitt
翻译：蒋泽华
审校：刘宇航
引进来源：P
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