鲁达 作者 | 北京大学医学部药学院·周亦川
来源 | 搜狐健康
近期，国家卫健委体制改革司监察专员赖诗卿在作《一致性评价对医保支付的意义》主题发言时指出，开展仿制药质量与疗效一致性评价，就是鼓励替代原研——仿制的目的就是为了替代。
看到“鼓励仿制”，这是表明不做“创新”了吗？我们可以看一则来自于美国的新闻：
据Medscape网站报道，康涅狄格州纽黑文耶鲁大学的Darby Herkert在美国糖尿病协会2018年科学会议（ADA2018）上报告说，胰岛素类似物非常昂贵，每瓶300到400美元，收入在2.5万美元至9.9万美元之间的患者由于成本问题，1/4的人没有接受合理的胰岛素治疗。一些在美墨边境的医院，患者会到墨西哥购买胰岛素制品。
根据JAMA一项研究，2002年至2013年间，胰岛素价格从平均每毫升4.34美元上涨到12.92美元。某一品牌的生物模拟胰岛素在2004年每瓶售价为59美元，但现在每瓶售价为359美元。
市场若是没有仿制药竞争，药品价格可以连续翻番。
为什么要做“仿制”药？
“创新”是各行各业都在追求的，而“仿制”也是各行各业都在做的。众所周知，吃药是一件非常昂贵的事情，抗肿瘤药物要花费几万、几十万人民币，连我们常见的高血压、糖尿病每个月也要几百上千……从工厂的制造物流成本来看，一颗也就是几元钱。
但我们需要了解的是，一种新药的价格高也是必需的。从成本来看，各大国际药企通过大海捞针式的化合物筛选设计，直到长达数年的药物临床实验，数据统计平均一种创新药物在2003年研发成本高达8亿美元，在2014年估计高达26亿美元。可以认为，如果临床实验失败或者其他竞争对手先一步上市，那么这几十亿美元就等于打了水漂。
也就是说，药物上市后想要获得利润，每一个患者除了要支付药品本身的制作及流通的成本和利润，也要分摊这研发中花费的几十亿美元，平均每个人就得要数万元，不论是发达国家还是发展中国家。这个价格对发达国家人民和医保是一个很大的负担，对发展中国家更是不可企及的天价。
这就是仿制的意义，最困难、研发成本最高的步骤已经被创新原研药走出来了，在其专利到期后推出功效相近的药物，成本将比原研药低得多，售价也会让更多的人接受得起。
什么是被认可的仿制药？
2014年，根据仿制药协会的分析，在美国43亿张处方中，仿制药占88 %，使用非专利药节省了2540亿美元的医疗费用。
美国FDA给仿制药的定义是，仿制药品是指在剂量、强度、给药途径、质量、性能和预定用途等方面与原研药相当，但不带有名牌的药品。仿制药具有与原药相同的活性药物成分( API )，但在制造工艺、配方、赋形剂、颜色、味道和包装等方面可能有所不同。仿制药必须含有与原品牌制剂相同的活性成分。要求非专利药在药动学和药效学方面与原研药相同或在可接受的生物等效范围内。
大多数国家要求非专利药品制造商证明其制剂与原研药具有生物等效性，生物等效性并不意味着非专利药物必须与名牌产品(“药物等效物”)完全相同，可能存在化学差异，例如可以使用不同的盐或酯。不同的非活性成分意味着仿制品可能看起来与原品牌不同。但是，这种药物的治疗效果必须相同(“药物替代方案”)。
1984年颁布的《药品价格竞争和专利期限恢复法》，也称为《Hatch - Waxman法》，是承认非专利药品的标准化程序。2007年，FDA发起了“价值和效率非专利药倡议”旨在使非专利药批准流程现代化和合理化，并增加可获得的非专利产品的数量和种类。
公司在销售仿制药前，需要向食品药品监督管理局提交一份新药申请( ANDA )，寻求证明与先前批准的“参考上市药物”具有同等疗效，并证明能够安全、一致地生产该药物。美国食品药品监督管理局( FDA )要求非专利药物的生物等效性在创新产品的80 %至125 %之间，才能获得批准。
仿制药与原研药的竞争
在大多数情况下，仿制药是在给予药物原始开发者的专利保护到期后才提供的。一旦非专利药品进入市场，竞争往往导致原名牌产品及其非专利同等产品的价格大幅下降。在大多数国家，专利给予20年的保护。然而，许多国家和地区，如欧盟和美国、如果制造商达到特定目标，如为儿科患者进行临床试验，则可给予最多五年的额外保护(“专利期限恢复”)。制造商、批发商、保险公司和药店都可以在生产和销售的各个阶段提高价格。
带来新产品的制药公司有多种产品线扩展策略，用来扩展其排他性，其中一些策略被评论家称为“常青树”。只要药品专利持续，名牌公司就享有一段市场独占性或垄断性时期，在这段时期里，公司能够将药品的价格定在最大限度地提高利润的水平上。与此同时，大型制药公司经常花费数百万美元来保护他们的专利免受非专利竞争。除了诉讼，他们还可以重新配制药物或授权子公司(或另一家公司)根据原始专利销售非专利药。专利持有人许可销售的仿制药称为授权仿制药。
非专利药品的售价通常比品牌药品低得多，利润率也较低。其中一个原因是，当药物不再受到专利保护时，生产商之间的竞争加剧。仿制药公司生产仿制药的成本较低——仅是制造成本，没有药物发现和开发成本——因此能够以较低的价格保持盈利。仿制药公司也可能从品牌公司先前的营销努力中受益，包括广告、药品代表的介绍和免费样品的分发。
2017年国际药企与仿制药的恩怨故事
国际知名药企依靠自己的原研药获取大量的商业利润，当药品专利到期时会受到仿制药的强烈冲击造成销售量下滑，就像“断崖”一样。Fiercepharma网站所做的2017年国际药企15强的回顾中，我们可以看到不少仿制药去年发生的故事：
辉瑞于2016年11月底将生物类似药Inflectra（英夫利昔单抗）注射液推向美国市场，该药是强生和默沙东的重磅品牌药Remicade（类克，英夫利昔单抗）的生物类似药。2017年9月，辉瑞向强生提起诉讼，称强生与健康保险公司、医院签订了一大批类风湿关节炎药物Remicade的“排他性合同”，具有明显的反竞争性，并大大阻碍了辉瑞公司新生物仿制药Inflectra的销售。
罗氏制药的利妥昔单抗在2017年受到仿制药的打击，6月山德士的仿制品登陆欧洲后，罗氏品牌在该地区的销售额同比分别暴跌16 %和25 %。2018年第一季度，这一跌幅进一步恶化至44 %。Jeffries分析师此前曾预测，利妥昔单抗生物仿制药将于第三季度左右在美国上市，而曲妥珠单抗明年可能面临仿制，2020年贝伐珠单抗可能面临专利挑战。
辉瑞公司2017年12月失去美国专利保护的Viagra（西地那非）因仿制药冲击，销售额从15.6亿美元降至12亿美元。受此影响，礼来公司的勃起功能障碍药物Cialis（他达拉非）同样受到冲击，由于Viagra失去排他性，Cialis的销售额在第四季度骤降12 %。
诺华公司的的血液肿瘤药物Glevec (伊马替尼)出现仿制药后出现销量持续下降。它仍然带来了近20亿美元，下降了42 %，抵消了其他药物的销售量增长。
当然，仿制药公司的日子也不好过。山德士是诺华当今的问题，美国的仿制药定价压力极大。年内，仿制药零售总额下滑2 %，至84亿美元，而山德士生物制品公司增长13 %，至11.4亿美元。据说，诺华正在考虑出售山德士的仿制药业务，一些印度顶级制药商正在竞相购买。
以色列的特瓦制药工业在仿制药方面，收入总计123亿美元，增长了2 %。然而，由于美国市场价格下跌，利润同比下降了15 %。专业部门的收入达到70亿美元，下降了9 %。十月份，Mylan公司不仅获得了Copaxone 20毫克制剂的许可（在诺华的山德士之后），同时还是第一个通过40毫克制剂许可的公司。并且，Mylan的合作者Synthon公司也获得了40毫克的生产许可。
“世界药厂”印度的仿制药
印度制药工业的产量在世界上排名第三，海得拉巴、孟买、班加罗尔和艾哈迈达巴德是印度的主要医药中心，2013年国内市场价值138亿美元。
印度政府从20世纪60年代初开始鼓励印度公司发展药品生产，1970年通过了《专利法》。然而，90年代前总理纳拉西米哈·拉奥和当时的财政部长曼莫汉·辛格博士的经济自由化使制药业变成现在的情形。这项专利法从食品和药品中删除了成分专利，尽管保留了工艺专利，但这些专利被缩短到了五至七年。
跨国公司源源不断地涌入印度，印度公司凭借其在低成本药品生产新流程逆向工程方面的专长，在印度和世界市场上占据了一席之地。尽管一些大公司在药物创新方面迈出了一小步，但整个行业直到现在一直沿用这种商业模式。
简单来说，1. 我穷我有理；2. 你不给我自己可以造。
跨国药企申请《专利合作条约》(PCT)后要在一定时间内在各国申请授权。那么，印度可以不给国际药企这个专利授权，也可以等过了申请授权的时间再让本土企业申请，再或者是即使跨国药企有专利也赢不了专利诉讼；当然，这一切也建立在印度发达的制药业上，他们的制药技术可以做出疗效相仿的产品，这让他们底气很足，而其他一些国家的制药辅料、工艺等水平尚不能达到这个标准。
一个非常著名的案例，2013年吉利德推出了丙肝特效药Sovaldi，这种药每粒售价1000美元。一个典型的疗程将持续12周，花费8.4万美元。因为印度政府有权行使强制许可权，如果认为品牌药对于本土市场太过昂贵，则行使强制许可，允许本土仿制药商生产廉价仿制药。而且印度政府目前已经在行使强制许可权。当这种情况发生时，跨国制药公司不仅失去了在印度的直接销售，甚至有失去其产品控制权（即专利）的风险。由此吉利德表示将在印度以1%的价格销售索非布韦片，即900美元/疗程，折扣高达99%，否则得不到印度的市场。
申请专利失败的最知名的案例，就是瑞士诺华公司治疗慢性粒细胞白血病的药物“格列卫”。也就是印度抗癌药“代购第一人”陆勇所涉及药品。格列卫不仅在印度申请专利药时遭遇挫败，而且已有印度药企强行仿制该药物，仿制药价格比诺华公司产品低90%以上。近几年，包括罗氏、葛兰素史克以及拜耳等跨国药企在内的专利药在印度被取消专利药身份，或者干脆就不申请专利。相关的知名药物有：治疗乳腺癌的药品Herceptin、抗癌药Nexavar等。当专利药得不到保护，印度的药品市场就是一些强行仿制药的天下了。
仿制药的存在让制药企业以较低的成本生产药品获得利润，从而广大民众能够以较低的可接受的价格接受治疗；但是过度的仿制又会降低药企研发原研药的动力，一旦“创新”无利可图，收不回几十亿美元的研发成本，就不会再有人愿意开辟新的治疗领域。以抗丙肝药物Sovaldi为例，一个疗程8.4万美元让广大患者望而却步；但假若全世界均以印度的1%的价格售卖，企业将难以收回研发的巨大成本，那么谁还会再做下一个抗肝炎新药呢？过高或过低的价格，都需要进一步的讨论和调整，不能简单地把过高的价格完全交给医疗保险负担，或“强行仿制”不理会专利诉讼。以符合法规的仿制药获得维持企业发展的成本，以其利润进行新药研发，或许是“创新”最理想的形式。
参考资料：