鲁达 梅赛德斯 S500 4Matic 2021的前端具有柔和的曲线，更大的方向盘，集成前置摄像头，能够扫描前方路面以调整悬架。多光束LED大灯集成了日间行车灯、雾灯、迎宾灯等多项技术，根据方向盘改变投射角度。此外，该车还配备了AMG Line套件，带有3个进气口的独立前保险杠，给人强烈的视觉冲击感觉。
梅赛德斯 S500 4Matic 2021车长5,179毫米、宽1,954毫米、高1,503毫米，轴距3,106毫米。与上一代相比，该车加长了63毫米，加宽了55毫米，使车厢更加宽敞舒适。配备黑曜石金属黑漆、隐藏式门把手的车辆增加了空气动力学并营造出无缝的感觉。此外，采用更多铝材减轻重量的全新MRA II平台使车辆更加灵活。
梅赛德斯 S500 4Matic 2021配备 AMG Line 套件中的 V 形多辐轮毂选件，尺寸为 21 英寸。后轮采用 4.5 度或 10 度转向技术，有助于减小转弯半径。该车采用独立的前四连杆后多连杆悬架，以及可升降底盘的空气悬架。
梅赛德斯 S500 4Matic 2021车尾手感柔软光滑，LED尾灯采用层叠式3D球型设计。在尾灯和后保险杠处添加无缝镀铬板条，营造出极度奢华感。
梅赛德斯 S500 4Matic 2021方向盘采用 Nappa 皮革包裹，集成加热模式，换档拨片和免提钥匙。空调出风口被设计成带有弯曲边缘的矩形，而不是上一代的圆形。边缘灯更亮，可以改变64种颜色或在制动时根据情绪和情况。内饰以黑色为主色调，仪表板采用板岩白杨木镶板。
梅赛德斯 S500 4Matic 2021方向盘后面的 OLED 侧屏尺寸为 12.3 英寸。多种信息显示，可根据驾驶员选择多种显示模式，集成3D显示技术和虚拟现实HUD。该车具有Eco、Comfort、Sport、Sport+和Individual 5种驾驶模式，以及一系列驾驶辅助系统和Energizing Comfort系统。此外，语音控制的虚拟助手“Hey Mercedes”也得到了改进。
梅赛德斯 S500 4Matic 2021中央为大型 OLED 触摸屏，尺寸12.8 英寸，像 iPad 一样垂直放置。搭载MBUX信息娱乐系统，人车交互更直观。
梅赛德斯 S500 4Matic 2021前排座椅采用黑色 Nappa 皮革装饰，饰有水钻刺绣。可根据转向角度抱人、12向电动调节、3位座椅记忆、加热/冷却一体化模式和多种热石按摩模式。
梅赛德斯 S500 4Matic 2021第二排3位座椅同样采用Nappa真皮包覆，配备加热/冷却/热石按摩模式，最大可倾斜43.5度。还有可折叠中央扶手、集成无线充电和两个杯架。
梅赛德斯 S500 4Matic 2021前后共5块屏幕，后部配备2块11.6英寸触摸屏，中央扶手配有可拆卸的7英寸平板电脑。此外，自学习算法系统可以记录和预测乘客的动作并给出反馈，例如无需按钮即可打开天窗。S500 2021也是第一款配备后排乘客安全气囊的商用车，位于前排座椅的后盖上。
梅赛德斯 S500 4Matic 2021配备 Burmester 的扬声器系统，具有31个扬声器、8个驱动器，容量为 1,750 W，可实现 4D 环绕声。
梅赛德斯 S500 4Matic 2021采用涡轮增压3升6缸M256发动机，最大容量434马力，扭矩520N·m。配备48V轻度混合动力发动机，采用EQ Boost技术，功率为21马力，扭矩为250N·m。通过4Matic全轮驱动系统和9G-Tronic 9速变速箱，加速时间为4.9秒，最高时速为250公里/小时。