admin （来源：Physiol Rev）
前言
很多人都经历过皮肤瘙痒，轻微瘙痒在抓挠后会刺激大脑产生快感，越痒越挠，越挠越痒，让人欲罢不能，无比酸爽。当身体感觉痒的时候，我们出于本能都会伸手挠痒，抓挠皮肤产生的疼痛会通过神经中枢传递给大脑，此时的痛觉暂时抑制住了瘙痒的感觉，这也就很好的解释了为什么人们会喜欢挠痒痒。
2014年，华盛顿大学痒觉研究中心陈宙峰团队对整个瘙痒-抓挠过程进行了研究，他们发现瘙痒引起的抓挠会导致大脑产生疼痛感，此时大脑会立即做出反应，产生5-羟色胺来抑制疼痛。但在这一过程中，5-色胺会同时作用于神经细胞，促进痒神经元的信息传递，让瘙痒愈演愈烈。于是，大脑释放更多的5-羟色胺抑制疼痛，同时又促进痒的信号放大，最终导致瘙痒à抓挠à瘙痒的恶性循环，如图1所示。
图1|瘙痒-抓挠循环机制（来源：Neuron）
在人群当中存在不同程度的瘙痒，轻微瘙痒抓挠后有时会让人产生一种欲仙欲死的感觉。人们最为熟知的是一种因蚊虫叮咬或因真菌感染等引起的瘙痒，轻微抓挠、抗组胺药剂或者膏药通常可以缓解其症状。然而，很多人或许都没有体会过有一种痒会让人痛不欲生，瘙痒不是病，痒起来要人命，皮肤剧烈瘙痒甚至会导致失眠抑郁，这就是接下来小编要为大家介绍的巨痒无比的特应性皮炎。
特应性皮炎的临床表现
特应性皮炎是皮肤科的常见疾病之一，它是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，由于患者常同时患有并发过敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病，故被认为是一种系统性疾病，特应性皮炎在非致命性的皮肤疾病中疾病负担位列第一。根据年龄的不同可以将特应性皮炎分为三个临床阶段，分别是婴儿期、儿童期和青少年与成人期。婴儿期（出生～2岁）：多分布于面部、头皮、额头和身体表面，表现为儿童湿疹。患儿因瘙痒难耐常伴随哭闹，进而影响睡眠。儿童期（2～12岁）：多分布于颈部、四肢屈侧或伸侧、肘窝和胭窝，表现为慢性和亚急性皮炎，皮疹往往有明显苔藓样变。患儿瘙痒剧烈，演变成瘙痒-抓挠的恶性循环。青少年与成人期（12岁以上）：多分布于眼周、颈周、四肢和手背，表现为干燥、肥厚性皮炎损伤。患者皮肤表面可见抓痕、糜烂、渗液及结痂等情况。特应性皮炎的临床表现如图2所示。
图2|特应性皮炎的临床表现（来源：J Allergy Clin Immunol）
特应性皮炎流行病学
特应性皮炎是一种慢性炎症性皮肤病，也是一种全球性疾病，流行病学调查结果表明，无论是国内还是国外的特异性皮炎患者总体趋势呈逐年上升的趋势。国际儿童哮喘和过敏研究(ISAAC)提供了强有力的流行趋势数据，这项研究调查了多个国家6-7岁儿童和13-14岁青少年的特应性皮炎症状报告。ISAAC的研究表明，特应性皮炎的流行程度在世界不同地区有很大的差异。在大多数非发达地区，特别是低收入国家(非洲和东南亚)，6-7岁儿童特应性皮炎的患病率逐年增加，相比之下， 12岁以上的患病率总体稳定在20%左右，特应性皮炎的全球流行病学调查如图3所示。中国的研究人员调查发现，中国1-7岁城市儿童特应性皮炎患病率已达12.94%，发生率已和发达国家持平，目前有数据表明我国特应性皮炎患病率已经呈逐年上升趋势。
特应性皮炎按照病情严重程度可以分为轻度、中度和重度。由于特应性皮炎从儿童开始发病，病情反复持续发作，这意味着患者将长期、反复遭受皮疹、瘙痒、药物副作用等不适，并由此引起患者沮丧、精神萎靡不振等。中重度特应性皮炎患者的调查显示49%的人患有中度甚至严重的失眠，82%的患者生活质量明显降低，部分患者甚至有自杀的想法。
特应性皮炎的发病机制
特应性皮炎确切发病机制尚不清楚，一般认为该病与遗传和环境等因素关系密切。家族成员有过敏性疾病史者，患该病的概率会显著增加。此外，接触感染原、生活环境改变和生活方式变化等环境因素也会在特应性皮炎的发病中起到一定的作用。
特应性皮炎发病机制中免疫失衡的关键因素是皮肤归巢记忆 T 细胞。Th1 /Th2 分化失衡引起细胞因子分泌异常在特应性皮炎发生发展中起重要作用，Th2 和 Th1 分泌的细胞因子与特应性皮炎发生关系密切。在急性皮损处，主要是 Th2 细胞因子占优势的细胞浸润，活化的 Th2 细胞释放 IL-4和IL-13 等细胞因子抑制抗菌肽产生，表皮屏障破坏并允许微生物入侵；在慢性皮损处，主要是 Th1 占优势的细胞浸润，参与细胞介导的炎症反应，Th1细胞产生 IFN-γ，IL-12和TNF-β等细胞因子。研究发现IL31、IL12、IL23和IL17等细胞因子在特应性皮炎发病机制中具有非常重要的作用，如图4所示。
图4|特应性皮炎不同时期的发病机制 （来源：Lancet）
特应性皮炎的生物制剂
IL-4受体阻滞剂
Th2细胞在特应性皮炎进展中起到关键作用，通过抑制Th2相关细胞因子，可减轻炎症反应。Dupixent是人源性抗IL-4Rα的单抗，与细胞膜表面的IL-4Rα受体特异性结合，从而抑制IL-4Rα与IL-4和IL-13结合并阻断其介导的下游信号的传导，最终减轻Th2介导的免疫应答，如图5所示。
Dupixent于2020年6月获得美国FDA批准可以用于治疗6-11岁中重度特异性皮炎患者。几乎与此同时，我国也批准了Dupixent用于治疗中重度特应性皮炎成人患者。Dupixent是目前全球唯一一个获批治疗中重度特应性皮炎的靶向生物制药，填补了特应性皮炎靶向生物制剂的空白，为全世界的特异性皮炎患者提供了全新的治疗选择。
图5| Dupixent的分子作用机制 （来源： ）
IL-31受体阻滞剂
IL-31是Th2细胞产生的细胞因子，研究表明IL-31信号通路与皮肤瘙痒有关，阻断IL31通路，可减轻瘙痒症状。Nemolizumab是人源化IL-31RA的单抗，与IL-31RA受体特异性结合，从而抑制了IL31与IL31RA和OSMR的结合并阻断了下游信号的传导，其工作机制如图6所示。目前，Nemolizumab在治疗特应性皮炎相关的III期临床试验中已达到主要终点，同时也表现出了很好的耐药性。
图6| Nemolizumab 的分子作用机制（来源： ）
总结
引起皮肤瘙痒的原因十分复杂，除了我们熟知的蚊虫叮咬、真菌感染、皮炎、湿疹等一些皮肤病，一些慢性疾病如糖尿病、肾病、癌症等，都有可能会导致产生皮肤瘙痒的症状。如果感到皮肤开始莫名瘙痒，最好不要随意抓挠，一定要找准病因，不能胡乱用药。“痒起来要人命”的特异性皮炎是一种严重影响生活质量的炎症性皮肤病。目前唯一的靶向生物制剂Dupixent已在国内上市，用于治疗中重度特应性皮炎成人患者，但是特应性皮炎患者的临床选择仍然十分有限，目前尚无特效药，许多中重度患者仍得不到有效救治。如何对付这个“磨人的小妖精”，还需要科学家对特应性皮炎分子机制进一步深入研究，期待在不久的将来能够有更多更好的靶向生物制剂上市，以便满足临床救治的需求。
参考文献
1.Cevikbas Ferda, Lerner Ethan A, Physiology and Pathophysiology of Itch. [J]. Physiol Rev, 2020, 100: 945-982.
2.Zhao Zhong-Qiu, Liu Xian-Yu, Jeffry Joseph et al. Descending control of itch transmission by the serotonergic system via 5-HT1A-facilitated GRP-GRPR signaling.[J]. Neuron, 2014, 84: 821-34.
3.Czarnowicki Tali, He Helen, Krueger James G et al. Atopic dermatitis endotypes and implications for targeted therapeutics.[J]. J Allergy Clin Immunol, 2019, 143: 1-11.
4.Weidinger Stephan, Beck Lisa A, Bieber Thomas et al. Atopic dermatitis.[J]. Nat Rev Dis Primers, 2018, 4: 1.
5.Langan Sinéad M, Irvine Alan D, Weidinger Stephan, Atopic dermatitis.[J] .Lancet, 2020, 396: 345-360.