admin 前言
鼠疫，俗称“黑死病”，是由鼠疫耶尔森菌感染引起的一种自然疫源性疾病，属《中华人民共和国传染病防治法》规定的法定报告甲类传染病以及国际检疫传染病。迄今为止，鼠疫已发生三次世界范围大流行，共造成数以亿计的人口死亡。随着现代医学的发展，人类对鼠疫的认识逐渐加深，病原学检测和医疗技术的进步帮助人类建立了有效的鼠疫防治系统。
鼠疫耶尔森菌（www.mirror.co.uk ）
一、鼠疫耶尔森菌病原学
鼠疫耶尔森菌（Yersinia pestis，鼠疫菌），属肠杆菌科，是一类革兰氏阴性短粗杆菌，两端钝圆、两极浓染，有荚膜，无鞭毛，无芽孢[1]。质粒是鼠疫菌染色体外的遗传物质，是鼠疫菌附属基因组中非常重要的一部分[2]。
典型的鼠疫菌菌株有3种质粒:编码Ⅲ型分泌系统的低钙反应质粒(pCD1);编码鼠疫菌鼠毒素(Ymt)和F1荚膜蛋白的鼠毒素质粒(pMT1);编码纤溶酶原激活蛋白Pla的鼠疫菌素质粒(pPCP1)[3]。鼠疫菌 的抗原结构复杂，至少有18种抗原，其中比较重要的有F1、V/W、外膜蛋白、鼠毒素等。F1（fraction 1）抗原是鼠疫菌的荚膜抗原，由质粒pMT1编码，具有抗吞噬的作用，是该菌重要的毒力成分。V抗原存在于细胞质中，为可溶性蛋白；W抗原位于菌体表面，是一种脂蛋白。V/W抗原由质粒pCD1编码，具有抗吞噬、形成局部肉芽肿以及促细菌在细胞内存活等作用。
外膜蛋白（yersinia outer membrane protein，Yop）由质粒pCD1编码，能使细菌突破宿主的防御机制，导致机体发病。鼠毒素（murine toxin, MT）由质粒pMT1编码产生，对鼠类具有强烈的毒性作用，为可溶性蛋白，免疫原性强，经处理可制成类毒素，用于免疫动物制备抗毒素[1]。
鼠疫耶尔森菌毒力因子的基因模式图[1]
鼠疫耶尔森菌最适在27~30℃，pH为6.9~7.2的环境中生长。鼠疫一般先在啮齿动物间发病和流行，人类鼠疫是人类被染疫的鼠蚤叮咬、剥食染有鼠疫的动物（旱獭、骆驼、羊等）、通过自身伤口接触或者通过肺鼠疫病人进行人与人的传播而获得，也有少数病例是由于牧羊犬感染罕见的肺鼠疫后传染给牧主人。常见临床分型有腺鼠疫、败血症型和肺鼠疫。
腺鼠疫：可以通过染疫宿主动物的寄生蚤叮咬而引起，以急性淋巴结炎为特点。鼠疫耶尔森菌能在吞噬细胞内生长繁殖，沿淋巴到达局部淋巴结，多在腹股沟和腋下引起严重的淋巴结炎，局部肿胀、化脓和坏死。
败血症型鼠疫：重症腺鼠疫或肺鼠疫病人的病原菌可侵入血流，导致败血症型鼠疫，患者体温升高至39~40℃，可发生休克和DIC，皮肤黏膜可见出血点及瘀斑，全身中毒症状和中枢神经系统症状明显。此型患者的病死率较高。死亡病人的皮肤呈黑紫色，故称“黑死病”。
肺鼠疫：可以通过肺鼠疫病人或生物恐怖制剂的细菌气溶胶，以及接触染疫动物造成原发性肺鼠疫，也可由腺鼠疫或败血症型鼠疫继发为肺鼠疫。病人高热寒战，咳嗽、胸痛、咯血，多因呼吸困难或心力衰竭而死亡。肺鼠疫患者的病死率最高[1]。
二、鼠疫流行史
人类历史上曾发生过三次世界性鼠疫大流行，每次大流行的菌种在代谢特点和传播方式等方面都有所差别。又分别命名为三种生物型，即古典型、中世纪型和东方型[4,5]。
古典型对应公元六世纪由鼠疫耶尔森菌引起的“查士丁尼瘟疫”。据传这场鼠疫是由埃及向拜占庭帝国进贡的谷物中携带的染病鼠蚤带来的，后逐渐蔓延至整个地中海地区，估计死亡总人数在一亿左右，使拜占庭帝国人口锐减，损失巨大，为欧洲经济、文化的发展都带来了深远的负面影响[6]。
尽管距西方“医学之父”希波克拉底提出“体液学说”已经过去了近九百年，西方世界对医学的认识也在不同流派的兴衰中逐渐远离巫术，向科学理论进行着探索，公元六世纪时人们对疾病的了解仍然十分浅薄。在查士丁尼瘟疫带来的恐怖死亡阴影笼罩拜占庭帝国上空时，束手无策的人民将病因归咎于神对皇权统治的惩罚。这场瘟疫间接导致了拜占庭帝国的衰败，同时也加强了基督教在欧洲的话语权，皇权开始依附于神权。查士丁尼瘟疫对六世纪欧洲的政治和宗教意义远超过其医学意义。
中世纪型即指公元十四世纪中期席卷整个欧洲的鼠疫，死亡病人的皮肤呈黑紫色，相信大家在欧洲旅游或者学习欧洲历史时都听说过“中世纪黑死病”这段黑暗的时期。这场大流行持续近三百年，导致了欧洲大陆近三分之一的人口死亡，约2500万人左右，较之第二次世界大战更为惨烈[7,8]。
一般意义上认为，最早感染鼠疫的是逐水草而居的蒙古人。元朝末期，蒙古人攻打黑海附近的城邦加法（Kaffa）时，向城内投掷染疫死亡的士兵尸体，造成疫病在城内传播，后在几年间遍布整片欧洲大陆。很多学者认为这场瘟疫标志着黑暗中世纪的结束，它推翻了教会的专制地位，推动社会转型。可以说这场鼠疫为欧洲人民带来苦难的同时，也极大地促进了欧洲科技、艺术、文化等多方面的发展。
在医学方面，最初人们仍用希波克拉底时期延续下来的放血疗法治疗一切疾病，后又发明了火烧灼淋巴结肿块，用尿液洗澡等无效的治疗方法。在进行了诸多无用的尝试后，疾病促使人们寻找更科学有用的治疗方法，由此现代医学开始在欧洲萌芽。
这场鼠疫也催生了欧洲公共卫生制度的建立，为了摆脱疾病，欧洲人开始改善卫生习惯（清理街道垃圾、疏通水道），规范丧葬管理，进行卫生立法等。米兰大主教曾对黑死病患者的房屋下令实施隔离，使该市在数月内未遭鼠疫侵袭，首次验证了隔离可以抑制黑死病传播，自此产生了传染病隔离制度。1374年鼠疫第二次暴发时，意大利威尼斯的港口要求所有来往商客、船员在船上隔离40天，没有发病才可以上岸，这也是现在名词“海港检疫”（quarantine）的来历。之后威尼斯设立水务官、水源供应员，对饮用水源进行过滤处理，这种港口检疫制度的建立有效减缓了疾病的传播速度[6]。
维也纳的黑死病纪念柱（图片来源于网络）
东方型指第三次鼠疫大流行，这次大流行从19世纪末开始，最早在中国南部出现病例报告，后又在中国东北地区发生第二次暴发。
值得注意的是暴发于中国东北的这场疫情。这次流行源自抓捕蒙古旱獭（俗称土拨鼠）的沙俄远东地区居民，病鼠将致病菌传播给了人类，并从沙俄入境在我国东北地区大面积传播。起初，在满洲里一家拥挤的小客栈中住着贩卖蒙古旱獭毛皮的猎户，随后这里就出现了多例疑似鼠疫病死者，他们很有可能就是疫情最初的传播者。满洲里的居民由于发现了异常死亡的病人，便争相乘火车逃离，同时也将鼠疫传播开来。
在鼠疫爆发的初期，哈尔滨市内每天平均死亡50余人，最多一天死亡183人。患者的症状是高热、咳嗽、咯血，几天之内皮肤变成紫色并死亡。清政府紧急派遣天津北洋陆军医学院副监督伍连德博士前往疫区治理疫情。伍连德博士不仅通过及时尸检发现了病原菌，还探明了这种鼠疫不同于以往研究较多的腺鼠疫由染病的鼠蚤叮咬传播，而是可以通过空气飞沫在人群中传播，因首先引发呼吸道症状，将其划分为“肺鼠疫” 。随后也在患者痰液中发现了鼠疫耶尔森菌。在此基础上，伍连德提出了一系列有效的防治措施，包括封锁山海关、停止火车运行、分发口罩、火化尸体、分区限行等，仅用不到四个月的时间为中国也为世界化解了灾难[9]。
无疑，现代医学的发展为我们防治疫情提供了理论依据，同时我们也应该永远记住这位治理鼠疫的先驱者——伍连德博士。
三、鼠疫斗士——伍连德
伍连德，医学博士，中国卫生防疫、检疫事业的创始人，中国现代医学、微生物学、流行病学、医学教育和医学史等领域的先驱。因他在肺鼠疫防治实践与研究上的杰出成就以及发现旱獭作为传染源在传播中的作用，而被提名为1935年诺贝尔生理或医学奖候选人，是首位获此殊荣的华人[10]。
伍连德博士
伍连德在年仅31岁时就指挥战胜了1910年在东北暴发的肺鼠疫，这是中国有史以来第一例科学防疫与政府行为相结合，并取得突出成效的大型抗疫行动。在这场生死较量中，伍连德秉承科学精神，并未一味延续既往经验，而是立足客观事实，探索疫情的病原体和传播途径，面对压力和质疑仍然能够作出正确的判断，为现代流行病学研究提供了很好的范例。
伍连德博士和助手进行实验
首先，他通过尸检找出了鼠疫耶尔森菌和病人的肺部病变特征，并研究了疾病在人群中的传播模式，提出东北地区此次暴发的鼠疫是“肺鼠疫”，并可以通过空气传播。这在当时是人们所不熟悉、不信任的观点。以往的更多研究是围绕着腺鼠疫展开的，并有研究机构研发了疫苗，当时的人们不相信鼠疫可以通过呼吸道传播。但对于此次鼠疫暴发，即便阻断了与患者的直接接触也无法抵挡鼠疫的传播，巴黎巴斯德研究所的哈夫金疫苗对于疫情一线的各位医生也没有起效，法国医生梅尼因此付出了惨痛的生命代价[9]。终于，伍连德的观点被广泛认同。他设计出成本极低但能有效阻隔传染的“伍连德口罩”，分发给疫区的百姓并限制他们的出行，实行了有效的隔离措施，一定程度上切断了疾病的传播途径，但是疫情控制情况仍不容乐观。
伍连德设计的口罩
随后，伍连德很快发现没有及时处理的患者尸体有可能依然是传染源，冬季的东北地区极其寒冷且冻土很深，想要挖掘大量坟墓是极其困难的，导致大批尸体无法下葬掩埋，大量的棺木和死尸在墓地堆积如山。鼠疫耶尔森菌在东北寒冷的温度下仍可以在尸体上存活数月，若不及时处理这些尸体很有可能在春日回暖后再次导致鼠疫暴发。于是，伍连德提出用集中火化尸体的方式处理掉大量病人遗体。事实再次证明他是对的，火化尸体后，疫情迅速得到了控制，很快迎来了死亡人数归零的好消息。
堆积成山的尸体成为巨大的传染源
与此同时，伍连德在全国主要港口建立海港检疫所、检疫医院和实验室，不仅在国际上为中国收回了本国港口检疫权，还为我国海港检疫机构的迅速建立作出了突出贡献。1911年，由他主持在中国东北召开了“万国鼠疫研究会”，这是在中国历史上的第一次国际学术会议，并由中国人担任大会主席,昭示了中国科学家在鼠疫防控领域和公共卫生领域做出的卓越成就[11]。
1960年1月27日，伦敦泰晤士报刊发题为《流行病的英勇斗士》的文章，文中写到：“伍博士于本周四在槟城与世长辞，享年81岁。他的死使医学界失去了一位传奇式的英雄人物。他毕生为我们的世界所做一切，我们无以为报，我们永远感激他。”
后记
瘟疫是一场自然和人类之间的角力。在千百年的进化历程中，人类不断与病原体遭遇，终于逐渐认识它，熟悉它，打败它！鼠疫曾经对人类命运造成了极大的威胁，让人们闻风丧胆。即使是现在，鼠疫也没有被人类消灭，尤其在一些牧区仍然偶有散发病例，具有造成人群中流行的可能。但是，今天的人类已经不再惧怕。我们发现了鼠疫耶尔森菌，确定了传播途径，明确了隔离检疫对防治疫情的重要作用，也拥有了有效治疗鼠疫耶尔森菌感染的抗生素。作为自然疫源性疾病，鼠疫的存在更是没有国界之分。在传染病面前，诘难和逃避都无法解决眼前的问题。人类的命运需要全人类携起手来共同守护！
参考资料：
[1] 李凡, 徐志凯. 医学微生物学[M]. 第9版. 北京:人民卫生出版社, 2018: 242-244.
[2] 安森玲,石丽媛,宋志忠.鼠疫菌pMT1质粒的序列分析研究进展[J].中国热带医学,2019,19(02):182-187.
[3] 梁莹,海荣,蔡虹.鼠疫菌3种常见质粒的结构特征分析[J].中国媒介生物学及控制杂志,2015,26(01):33-36+40.
[4] Perry RD, Fetherston JD. Yersinia pestis--etiologic agent of plague. Clin Microbiol Rev. 1997;10(1):35‐66.
[5] 宋凯,吕瑞辰,冯欢,肖丽生,颜焱锋,谭亚芳,崔玉军,杨瑞馥,宋亚军.鼠疫耶尔森菌201菌株中重要代谢相关基因特定突变与其小鼠毒力的关系研究[J].军事医学,2018,42(11):850-855.
[6] 武斌著. 人类瘟疫的历史与文化[M]. 长春：吉林人民出版社, 2003.06.
[7] 欣正人编著. 瘟疫与文明[M]. 太原：山西人民出版社, 2004.05.
[8]（美）朱迪斯·M.本内特，C.沃伦·霍利斯特著.欧洲中世纪史 第10版[M].上海：上海社会科学院出版社.2007.
[9] 伍连德. 鼠疫斗士: 伍连德自述[M]. 湖南教育出版社, 2011.
[10] 傅维康. 中国近代杰出的医学家——伍连德博士[J]. 上海中医药杂志, 2008(09):59-60.
[11] 林宇梅. 伍连德科学防疫思想及其实践[J]. 民国档案, 2004(04):121-123.
此作品由科技部引进国外智力管理司推荐
来源：北京大学基础医学院 病原生物学系 鲁凤民教授团队、中国疾病预防控制中心传染病预防控制所
作者：李德瑶、杨兴雯、贺兆锴
编辑：吴桐
审核：王飞
图片来源于网络
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