鲁达 莫水晶
中山大学药学院（深圳）海洋生物医药研究院名誉副院长、高级工程师、湛江博康海洋生物有限公司董事长。是中国东方鲎试剂原创发明专利技术持有人，鲎试剂的应用为《中国药典》实施细菌内毒素检查法提供了理论依据和物质基础；创建的血液细菌内毒素检测技术及产品填补行业临床空白。
在四亿多年前的泥盆纪，原始鱼类刚刚问世，而鲎，地球上唯一一种具有蓝色血液的动物已经出现，直至今日，它们仍保留着原始而古老的样貌。它的蓝色血液是不是使它存活至今的主要原因？它是否有利于人类的健康长寿？
在广东湛江市，博康海洋生物有限公司（以下简称“博康生物”）董事长、中国东方鲎试剂原创发明专利技术持有人莫水晶与他的团队经过35年的不懈研究，在中国首创动态浊度法鲎试剂，利用鲎试剂检测内毒素含量，年生产鲎试剂1000万支，供应全国的制药企业和医疗机构共1000多家，每年可确保24亿人次用药安全。
内毒素引起的不明发热可致死
从20世纪60年代开始，革兰氏阴性菌逐步成为临床感染的主要致病菌。而细菌内毒素的产生，主要是革兰氏阴性细菌在凋亡后，其菌体细胞壁被水解，释放出的一种活性、毒性类脂A模式分子，它可激活中性粒细胞，使之释放出一种内源性热原质，作用于体温调节中枢，引起发热。
“如果人体烫伤、烧伤，或其他感染病灶在相关的微生物酶的诱导作用下，病灶处再释放出氨、磷脂、脂肪酸、氨基己糖等，都会构成内毒素类脂A活性物质，内毒素主要是促进前列腺素的增加和炎症介质的过度表达引发人体发热，这种发热属于神经性反应。莫水晶指出，细菌内毒素还可以通过污染的药品注射剂进入人体，所以内毒素血症不管是外源性的还是内源性的，都凶险异常，会加重与引发脓毒症、败血症等危重疾病的发生发展，甚至导致死亡。
莫水晶告诉记者，他也曾受到“细菌内毒素”的伤害。1975年，莫水晶从老家湛江廉江来到昆明某空军部队，成为一名飞行学员。停飞后在空军昆明医院工作，1979年在中越边境自卫反击战收治伤病人的工作中，因病住院治疗时，曾注射了受污染内毒素的药品液体制剂，导致机体发热，一时也找不出发热原因。“当时还没有鲎试剂，而内毒素是不能通过‘微生物培育’或其他方法检测到的，所以我体内有内毒素，谁都不知道。”莫水晶进一步解释说，由于细菌内毒素不是病原体活体菌株，也不具有蛋白质结构的特性，利用医院临床常规病原学“微生物培养”、“基因排序法”等方法都无法检查，这给临床诊断和治疗用药带来极大困难。这段经历对莫水晶后来从事鲎试剂研究有极大的影响。
鲎试剂成为《中国药典》的重要试剂
谈起自己与鲎的结缘，莫水晶难掩兴奋。1982年，全世界都在攻关药品热原检测新方法。当时的莫水晶正在华西医科大学深造。“在大学学习期间，我在一个学术讲座上听到一名日本学者提到‘热原检查’新方法的研究方向，就是从鲎蓝色血液细胞中提取制备‘鲎试剂’。那时候，我连‘鲎’字都不认得，但是印象中家乡有许多这样的生物，之后，我就着手收集鲎的相关研究，没想到，鲎成为我的终身研究对象。”莫水晶说。
谈到鲎试剂的研究过程，莫水晶介绍道，1956年有研究发现，在给鲎注入革兰氏阴性细菌后，鲎很快就因血液凝固而毙命。经过探索发现，革兰氏阴性细菌细胞膜产生的致死分子“内毒素”，激活了鲎血变形细胞中的一种酶，致使血液凝固，鲎试剂就是根据这一特性进一步研究制造出来的，鲎试剂是目前世界药品、生物制品细菌内毒素检测的标准方法。
莫水晶表示，《中国药典》自1953年版开始收载了家兔热原检查法（各国药典方法基本相同），在半个多世纪以来都用它做热原检查，但由于不同地区的条件不一样，该方法很难标准化，无法定量检测。鲎试剂的出现，取代了传统热原检测方法，成为《中国药典》细菌内毒素检查法的重要试剂。相比传统方法，鲎试剂在用药安全上提高了20倍以上。
首创动态浊度法，敏感度提高千倍
博康生物研制、生产鲎试剂已经有35年的历史。“最早国内外都是凝胶法鲎试剂，凝胶法没法判断到底是细菌内毒素凝胶还是葡聚糖凝胶，在药品注射剂中无法判断是否污染热原质，所以无法用于临床。”从1988年到1998年，莫水晶团队用10年时间研究鲎血液的活性成分和工艺技术的改良，首创鲎试剂动态浊度法，做到了定量检测。“动态浊度法，难度在于标准和生物活性，1988年时活性能做到1~0.5EU/ml就不错了，现在的定量法能做到千分之五量级的，敏感度提高了一千倍。”莫水晶告诉记者，实际上，中国鲎试剂只比美国晚五年，美国是1983年官方认可用鲎试剂做内毒素检测，我国是1988年首批获准国家新试剂生产文号，并于1991年再次成功研究 “鲎试剂活性定向生产工艺”。在2013年，莫水晶研究的“血液细菌内毒素”与“真菌葡聚糖”检测试剂盒产品两个项目被列为2013年度国家海洋经济创新发展重点项目，并于2014年获得国家发明专利。
博康生物的代表产品——细菌内毒素分析仪已经上市，可用于流感疫情病毒感染、肺部感染、脑膜炎、烧伤、肝功能损害、肝移植、胰腺炎等患者因机体菌群失衡、移位导致的“不明发热”和“内毒素血症”快速检查诊断。据介绍，该产品利用从东方鲎血液中提取C因子、G因子和凝固酶原等活性成分研制反应主剂，分别于血液细菌内毒素和真菌葡聚糖产生凝聚反应，由反应仪器自动检测，根据反应底物浓度越大，反应速率越快的原理，统计分析样本中血液内毒素和真菌葡聚糖的含量，逆向判断革兰氏阴性细菌和真菌感染程度，以辅助临床诊疗疾病赢得宝贵时间。该技术“操作很简单，就是采集血液1ml并分离血清，再进行热处理，分离弃除杂蛋白，稀释样品就可以上机检测了，检查感染和不明发热时约60分钟就能出具报告，如果采用微生物培养或菌株鉴别法，则要耗时4~7天。”莫水晶说。
2017年开始，博康生物新增4条生物制品冻干生产线，并与中山大学合作创建东方鲎培育、养殖与利用研究基地。“合作主要有两个目的，一是为了做临床诊断的比对试验，二是除了检测内毒素，还要治疗内毒素，在治疗内毒素方面，全球还是空白。我们正在往检测治疗一体化方面努力。”莫水晶说。
“一切科技创新 源于对生命的敬重”
采访过程中，莫水晶一直强调，切科技创新源于对生命的敬重。据悉，鲎的寿命约20~25年，鲎要经过8~10年生长期，等鲎成年后方可采血，每次采血量是其总血量的1/3~1/2，之后放回大海生活一年以上，才能再次采血，过程中还会出现一定的死亡。“作为医学上的‘献血者’，工业污染、捕杀行为使鲎大量锐减。”莫水晶指出，早年很多人听信谣言，肆意捕鲎吃鲎，其实鲎肉并无多大益处，反倒有害。“为什么鲎的血液是蓝色的？因为它不靠铁而是靠铜来运输氧气，由于血液含铜，所以它们的血液呈现蓝色。”莫水晶说，鲎血含铜很高，人体肝脏的线粒体酶有解毒功能，铜离子进入肝脏后会使线粒体酶变性，导致肝炎，严重时还会导致肝细胞坏死；而怀孕的女性更不能摄入铜离子，铜离子超标对神经有伤害，会影响婴儿脑部发育；鲎肉的嘌呤很高，还含有过敏蛋白，容易导致过敏而引发肺水肿，甚至引发死亡。
为了保持鲎的生态平衡，博康生物与相关单位合作，委托他们收购鲎回来做培育养殖，目前已经突破了鲎的人工育苗技术。每一年，莫水晶还定期参与东方鲎放生，以保证海区东方鲎种群的延续。
《海洋与渔业》记者 罗茵 方琼玟