luda 霉菌的这些知识点都要知道！
作者|李浩
来源|医疗界呼吸频道
真菌感染要重视
真菌是人体正常菌群的一部分，人体口腔、上呼吸道、肠道、泌尿道和皮肤表面都有少量存在，与细菌有重要的生态平衡作用，当机体免疫力低下或正常菌群相互制约不匹配时，真菌大量繁殖，引起疾病。
随着广谱抗生素及免疫抑制剂的广泛应用，侵袭性真菌感染在呼吸科越来越常见。真菌感染的临床地位日益突出，已成为医院感染的重要组成。深部真菌感染如果不及时治疗，就有可能「一着不慎，满盘皆输」。
“
（一） 临床常见的致病真菌
”
常见的感染真菌可以分为致病性真菌和条件性致病性真菌两大类：
致病性真菌：或称传染性真菌，属原发性病原菌，常导致原发性外源性真菌感染，可侵袭免疫功能正常宿主，免疫功能缺陷的患者易致全身播散；病原性真菌主要有组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足癣菌和孢子丝菌等。
条件致病性真菌：或称机会性真菌，如念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、毛霉和青霉属、根霉属、犁头霉属、镰刀霉及肺孢子菌等。这些多为腐生菌或植物致病菌，对人体的病原性弱，但在宿主存在真菌感染的易患因素时，会导致深部真菌感染。
主要致病性下呼吸道真菌种类如下：
菌类 | 菌属 | 菌种 |
酵母菌 | 念珠菌 | 念珠菌(假丝酵母菌)、白念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、葡萄牙念珠菌、季也蒙念珠菌 |
非念珠菌 | 毛孢子菌属：白吉利毛孢子菌、头形毛孢子菌 隐球菌属：新生隐球菌 酵母属：酿酒酵母菌 | |
霉菌 | 曲霉 | 烟曲霉、黄曲霉、土曲霉、构巢曲霉、白曲霉 |
非曲霉 | 接合菌：毛霉、根霉、根毛霉、犁头霉、小克银汉霉 | |
暗色孢霉属：外瓶霉、德氏霉、链格孢霉、离蠕孢霉、凸脐孢霉 | ||
青霉菌属：马内菲青霉(属双相型真菌)、橘青霉、产黄青霉、扩展青霉、斜卧青霉、软毛青霉 | ||
镰刀霉菌属：串珠镰刀霉、增生镰刀霉 | ||
赛多孢霉菌属：尖端赛多孢霉、多有赛多孢霉 | ||
链格孢霉菌属：交链孢霉 | ||
拟青霉菌属：拟青霉 | ||
双相型真菌 | 球孢子菌 | 粗球孢子菌、厌酷球孢子菌一． |
副球孢子菌 | 副球孢子菌 | |
组织胞浆菌 | 组织胞浆菌 | |
孢子丝菌 | 申克孢子丝菌 | |
芽生菌 | 皮炎芽生菌 | |
地霉菌 | 白色地霉菌 | |
类真菌 | 肺孢子菌、奴卡菌、放线菌、葡萄状菌 |
表1：临床常见致病真菌
临床上应持续不断地寻找微生物感染证据，应叮嘱患者积极送痰真菌培养加药敏，不仅对诊断有帮助，还对以后的抗真菌靶向治疗有重要的指导作用。
“
（二） 常用的抗真菌药物
”
多烯类抗真菌药物
1、 两性霉素B
抗菌谱：两性霉素B于1958年批准上市后迄今已近半个多世纪，该药几乎对绝大部分真菌均有抗菌活性，对念珠菌、隐球菌、曲霉、双相真菌等均有较强的抑制作用。镰刀菌不敏感，尖端赛多孢霉和毛癣菌则耐药。
两性霉素B不经粘膜吸收．胃肠道只吸收少量，故只有静脉制剂，其半衰期长(24小时)，可每日1次给药。组织穿透力弱，但不易通过血脑屏障进人脑脊液，经单用静滴该药治疗真菌性脑膜炎无效者，可同时鞘内给药。
临床上用于治疗系统性念珠菌病、隐球菌病、特别是隐球菌性脑膜炎，曲霉病、毛霉病、孢子丝均病、镰刀菌病、暗色丝孢霉病、着色芽生菌病、丝孢酵母感染、马内菲青霉病，还可治疗芽生菌病、副球孢子菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病等。
用量：一般从小量开始，初始每日0.5-1mg，加入5%葡萄糖液 500ml中缓慢静滴，避光，时间不少于6-8h，第2日和第3日各为2mg和5mg，若患者无严重反应，则每天增加5mg。最高剂量成人为50mg。对于绝大多数深部真菌感染，用两性霉素B治疗6-8周，总剂量1-2g。
该药具有剂量依赖性，若血尿素氮和肌酐高于正常，应隔日给药或暂停给药以防出现肾损害。
2、两性霉素B脂类制剂
由于两性霉素B常常引起输液反应及肾损害等毒副反应，两性霉素B脂质体的问世解决了这一问题，该脂质体耐受性良好，凡对两性霉素B疗效不佳及产生严重毒副反应者，可用该制剂。
3、 制霉菌素
抗菌谱：体外试验表明，白色念珠菌、新生隐球菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌及皮肤癣菌等均对其敏感。
口服不易吸收，几乎全部从大便中排出，皮肤粘膜用药也不易吸收，故仅用于治疗口腔粘膜、胃肠道及阴道的念珠菌感染。
临床多将其片剂溶于水漱口，用以减少口腔真菌机会性感染的几率和排除痰真菌假阳性可能性。
三唑类药物
1、 氟康唑
抗菌谱：为一广谱抗真菌药物，对皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌有抗菌作用，对新生隐球菌、多数念珠菌和皮肤癣茵有效。对克柔念珠菌和光滑念珠菌不敏感。
氟康陛可供口服或静脉滴注。口服及静脉给药生物利用率相近，超过90％，食物不影响吸收。口服和静脉给药可产生相同的血药浓度，在很大的剂量范围内，血药浓度随剂量的增加而增大。能透过血脑屏障，并可穿人透析液中。与其他唑类抗真菌药物不同，氟康唑的蛋自结合率低(约12％)。
常用剂量：第1天400 mg，随后每天200 mg，对重症患者每日剂量可增至400 mg。治疗侵袭性隐球菌病的常用剂量为每日400 mg。疗程根据临床治疗反应而确定，隐球菌病的疗程一般不少于为6～8周。预防用药的剂量范围为每日50-400 mg，具体剂量可根据患者发生真菌感染的危险程度而定。对有严重或迁延性中性粒细胞减少等系统性真菌感染高危因素的患者，推荐预防剂量为每日400 mg。
2、伊曲康唑：
抗菌谱：包括念珠菌属、曲霉、隐球菌和组织胞浆菌等致病真菌，对镰刀霉活性较低，对毛霉感染无效。
伊物康唑有胶囊、溶液和静脉注射液；其胶囊制剂口服吸收不完全(约55％)，与食物同时服用可以促进其吸收。口服溶液制剂空腹服用较餐后服用的生物利用度高，因此，伊曲康唑口服液最好在空腹时服用；伊曲康唑的蛋白结合率高，广泛分布于各个组织中，在肺、肝脏、骨骼中的药物浓度要比血浆中高2-3倍。
临床可用于曲霉、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等引起的真菌感染的治疗以及曲霉和念珠菌感染的预防。推荐剂量为第1、2天200 mg/次，每天2次静脉滴注，第3～14天200 mg静脉滴注，每天1次。输注时间不少于1 h。
3、伏立康唑(Vorieonazole)
第二代三唑类抗真菌药物，2002年上市，具有广谱抗真菌作用，其抗真菌活性较氟康唑强10—500倍，抗菌谱对曲霉、隐球菌、念珠菌以及对氟康唑耐药的克柔念珠菌和光滑念珠菌均有杀菌活性。另外还有一些少见的尖端赛多孢霉和链格孢霉属亦有杀菌活性。
剂型分口服片剂(50mg，200mg/片)和注射粉针剂(200mg/瓶)，第1天静脉给药6mg/kg，(或体重>40kg者400 mg，<40 kg者200mg)，1次/12 h；第2天起200 mg，1次/12 h(<40 kg者减半量)。
临床可用于治疗念珠菌病(包括氟康唑耐药念珠菌引起的感染)、侵袭性曲霉病、镰刀霉引起的感染。
3、 泊沙康唑
是一种新型三唑类广谱抗真菌药物，从伊曲康唑结构基础上衍生出来，目前只有口服制剂。
抗菌谱：对念珠菌、新型隐球菌、曲霉菌、毛孢子菌、接合菌、组织胞浆菌、镰刀菌等具有较好的抗真菌活性，但对光滑念珠菌、克柔念珠菌疗效较差。
主要用于治疗曲霉菌、镰刀菌和结合菌等引起的难治性、对其他药物不能耐受或对其他药物耐药的真菌感染。
棘白菌素类药物
为一种新型抗真菌药物，供注射用。本类药物为真菌细胞壁的葡聚糖合成酶抑制剂，抑制真菌细胞壁的合成。对人体的毒性较低。常用的有卡泊芬净、米卡芬净等。
1、 卡泊芬净
抗菌谱：对曲霉菌和念珠菌均具有良好抗菌作用，对卡氏孢子虫亦有作用，对氟康唑、两性霉素素B或氟胞嘧啶耐药念菌有作用。但对隐球茵、镰刀茵、毛孢子菌、皮肤癣菌、接合菌等无作用；
本品口服不吸收，静滴后半衰朗9—11小时。第1天70 mg，第2天起50 mg，1次/d，缓慢静脉滴注1h。
临床主要用于侵袭性曲霉感染经其他抗真菌药物治疗无效或不能耐受者。对那些传统药物治疗无效或不能耐受的侵入性曲霉病患者，卡泊芬净是一种较为安全的替代药。
2、米卡芬净
抗菌谱：对白念珠菌(包括耐氟康唑菌株)和大多数非白念珠菌和曲霉(包括耐两性霉素B的士曲霉)敏感。对新生隐球菌无活性。
临床可用于念珠菌及曲霉所致呼吸道、胃肠道和血液感染的治疗与预防。米卡芬净治疗念珠菌病一般用量为50 mg，1次/d，静脉滴注。治疗曲霉菌病一般用量为50-150mg，1次/d，静脉滴注。重症和难治性念珠菌病或曲霉病患者，均可根据病情谨慎地增加至300mg/d。
作用机理 | 代表类别 | 代表药物 | |
作用于细胞膜 | 麦角固醇结合剂 | 多烯类 | 两性霉素B |
固醇14-α去甲基酶抑制剂 | 三唑类 | 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑 | |
作用于细胞壁 | β-1，3葡聚糖酶抑制剂 | 棘白菌素类 | 卡泊芬净、米卡芬净 |
作用于细胞核 | 抑制RNA、DNA合成 | 氟胞嘧啶类 | 5-氟胞嘧啶 |
表2：抗真菌药物分类
表3：抗真菌药物抗菌谱。注：- 无活性；±可能有活性；+ 有活性，三线治疗 (临床疗效较差)，++ 有活性，二线用药 (临床疗效稍差) ；+++ 有活性，一线用药（临床通常有效）
表4：常用抗真菌药物的药代动力学比较
表5：抗真菌药物安全性比较。注：- 无毒性；+ 轻度；++ 中度；+++ 重度；NR 为无研究数据
目前临床上应用的系统性抗真菌药物种类较多,这些药物的抗菌谱、作用机制、药代动力学、不良反应特点各有不同，应根据患者的个体化特点合理选用药物，可达到良好的抗菌作用和临床疗效，降低不良反应发生率，减少、避免耐药菌的产生，同时应兼顾药物经济学原则，提高患者的顺应性，减轻患者的医疗负担。