luda PD1单一抗治疗后出现乏力、低血糖、低血压时，应警惕中枢性皮质功能减退(ACTH不足)。
作者丨曾梅芳 赵晓龙 周丽诺 李益明
单位丨复旦大学附属华山医院内分泌科
来源丨医学界肿瘤频道
老高今年55岁，上海人。2010年6月底，他因为“血尿”就诊，检查发现右肾肿瘤，行手术治疗，病理为肾透明细胞癌，分期I期。
他和家人十分庆幸肿瘤发现的早，能够通过手术切除。但万万没有想到，平安度过5年之后，2015年9月他突然出现右大腿疼痛，就诊发现右髂骨、左股骨多发肿瘤转移，肺部多发转移。先后使用索拉非尼、阿西替尼治疗，然而肿瘤并没有得到控制，右腿疼痛加剧，甚至不能翻身、下地行走需要搀扶。
幸运的是，他有一个非常关心他的妻子，经过多方打听，他们开始考虑加用尚未在国内上市的PD1单抗治疗。从香港的私人诊所购买药物后，2016年4月老高开始使用nivolumab静脉输注（在此之前为增加PD1单抗疗效已行右髂骨病灶放疗），每2周一次。
盼望的奇迹发生了，治疗2次以后老高就可以独立下地行走了，4次以后开始能够自行上下楼梯，复查转移灶明显缩小。
因为在临床试验中就发现nivolumab经常导致甲状腺功能异常，老高每个月会常规复查甲状腺功能、血常规、尿常规和肝肾功能。2016年6月常规检查发现“原发性甲状腺功能减退症”，予左旋甲状腺素口服替代治疗。甲状腺功能变化情况详见表1。
表1 甲状腺功能的动态变化
情况好像都在朝好的方面发展，然而生活总是充满了波折。老高有2型糖尿病病史，并于2014年开始使用诺和灵30R皮下注射降糖；血压稍高（150 / 95mmHg），但未服用抗高血压药物。2016年10月，他出现不明原因的乏力、频发低血糖，即使停止注射胰岛素，也会经常有心慌、出冷汗等疑似低血糖的症状出现；监测血压也降到了110/70mmHg。老高到内分泌科门诊就诊，医生全面了解病史后，考虑需要排查肾上腺皮质功能减退。
检查发现皮质醇水平偏低（3.65μg/ dL），促肾上腺皮质激素正常范围内（ACTH 33.2pg / mL，参考范围0~46），血钠偏低（131mmol / L），血钾正常（4mmol / L），嗜酸性粒细胞比例（4.2％）和白细胞计数（6.2 * 10 ^ 9 / L）正常。
经验性给予醋酸可的松口服（12.5mg，每日一次），患者症状明显改善，但仍偶有疑似低血糖症状出现。3周后内分泌病房住院评估。
入院查血皮质醇明显降低（0.81ug/dL），ACTH <10IU/L，甲状腺功能提示原发性甲减，余垂体功能基本正常（表2）。糖化血红蛋白6.3%，糖尿病自身抗体（GADA、IAA、ICA）均为阴性。血钠142umol/L, 肝肾功能，血脂，血尿常规均正常。甲状腺B超示甲状腺弥漫性病变。垂体MRI示垂体未见异常占位病灶，强化不均匀（图1）。
表2 入院及随访激素水平变化
*服用醋酸可的松25mg后2小时
图1 垂体强化不均匀，未见占位性病变
诊断“孤立性ACTH缺乏症”，病因考虑nivolumab诱发的淋巴细胞性垂体炎。
治疗上予以调整醋酸可的松替代剂量，晨起16.7mg（2/3片），下午8.3mg（1/3片）；根据症状随后分别加量至晨起25mg（1片），下午12.5mg（半片）。左旋甲状腺素替代剂量根据TSH结果调整，最终加至100μg一天一次。
医生建议暂时停用nivolumab，但老高和妻子非常担心肿瘤再度生长，加之在患友微信群中看到有减剂量应用的先例，故改以较低剂量（1-1.5mg / kg）和较长间隔（每4周）“打折”使用PD1单抗，期间肿瘤控制良好。
2017年4月，老高进行了一次全面复查。其中甲状腺激素水平正常，醋酸可的松25mg口服后2小时血皮质醇14.62μg/ dL（表1，表2）。服用拜糖平50mg一天三次降糖，低血糖症状基本消失。之后，nivolumab成功恢复常规剂量和间隔继续治疗。
现在老高自我感觉良好，不但回到了工作岗位，还在妻子的陪伴下玩塞班、坐游轮，尽情享受生活的美好。
经验与体会
近年来，PD1单抗成为了肿瘤治疗的新宠。它另辟蹊径，通过恢复机体对肿瘤的免疫应答，杀灭肿瘤细胞。Nivolumab（Opdivo®）是PD1的单克隆IgG抗体，已经证实可以明显改善晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌等多种肿瘤患者的生存时间。
但PD1被阻断同时也会引起T细胞攻击正常组织，导致各种免疫相关不良事件。常见如原发性甲减（9%）、原发性甲亢（2.7%）、肺炎（3.1%）、结肠炎（2.9%）等，肾上腺炎（1%）、1型糖尿病（0.9%）和垂体炎（0.6%）相对少见。
一般来说，垂体炎导致激素缺乏的顺序如下：ACTH> TSH>促性腺激素（LH/FSH）>PRL>生长激素（GH）；而垂体占位或手术后容易出现GH和LH / FSH缺乏，较少引起ACTH和TSH分泌较少。迄今为止见诸报道的nivolumab相关垂体炎均表现为孤立性ACTH缺乏。
孤立性ACTH缺乏症在一般人群中也是罕见疾病，其特征为中枢性肾上腺皮质功能减退（ACTH分泌减少），除ACTH外其余垂体激素分泌正常，垂体影像学上不存在明显器质性改变。肾上腺皮质功能减退的症状多表现为乏力、纳差、体重下降、低血糖、低血压等，没有特征性，尤其在晚期病人容易误认为与肿瘤消耗、恶液质有关，加之临床少见，很多医生对其缺乏认识，非常容易漏诊。
如果没有得到及时的诊断和治疗，加之肿瘤晚期患者又合并了很多其他情况，很可能在应激的情况下出现肾上腺皮质危象，表现为难以纠正的低血糖、低血压和低血钠，危及生命。另外，甲状腺激素可以加速血中皮质醇的代谢，增加肾上腺皮质危象的风险。
因此，我们建议接受nivolumab治疗的患者定期随访血糖、血压和血钠，如果出现不明原因的乏力、纳差、体重减轻，应考虑评估肾上腺皮质功能。初步评估检查包括晨起空腹血皮质醇和ACTH。排除外源性糖皮质激素使用的情况下，血皮质醇明显降低（<3μg/dl）应考虑皮质功能减退；血皮质醇>15μg/dl可基本排除皮质功能减退；血皮质醇在3~15μg/dl时需要行兴奋试验进一步评估（如ACTH兴奋试验、低血糖兴奋试验）。
在这类患者中使用左旋甲状腺素替代时，医生应考虑到是否存在肾上腺皮质功能减退的可能，避免诱发危象。CTLA4单抗（如ipilimumab）导致的垂体炎更为多见（9.1%），更应常规监测以上指标。
治疗上，Nivolumab导致的甲减一般使用左旋甲状腺素替代即可，可继续抗PD1治疗。如果出现了垂体炎，在疑似肾上腺皮质危象、急危重症、严重低钠血症、低血压、头痛时需要使用大剂量激素冲击治疗（40mg甲强龙或以上）；症状较轻的患者也可以直接使用生理剂量的糖皮质激素替代治疗，首选醋酸可的松和氢化可的松；nivolumab应考虑暂时停用，症状较轻的患者也可以考虑参考本案例患者减量延长间隔使用。
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