luda 动物为了适应不断变化的环境，必须不断学习新的策略，不同类型神经元活动的同步动态变化可以表征大脑状态的灵活性。
那么神经元的同步化在“提示-奖励”关联任务中起到什么作用呢？2020年5月25日在Nature Neuroscience上，来自加州大学旧金山分校的Vikaas S. Sohal教授的课题发现，前额皮层PV神经元之间的跨半脑Gamma同步震荡在规则转换（RS）学习中扮演重要的角色。
为了充分理解该文章，我们首先要了解文章中使用的最重要的三个部分的行为，分别是：起始关联任务（IA）；规则转换学习（RS）和规则反转学习（RR）。
IA：小鼠在试验箱中对两个小碗进行选择，不同的小碗中散发有不同的气味（O1和O2）并填充不同的介质（不同的沙土TA或TB），将食物奖励与其中一个线索进行关联，如O1，小鼠通过识别O1所在碗来获取食物。当达到一定的评判标准后视为关联任务学习成功。之后可以分别进行下述两个实验中的一个。
RS：在完成IA任务后，将之前的关联破坏，并将奖励与另一种类线索进行耦合（若IA任务中是气味，SR任务中便选取不同介质中的一种），如TA，记录小鼠达到某一评判标准所需花费选择的次数。
RR：在完成IA任务后，将之前的关联破坏，并将奖励与相同种类线索的另一个进行耦合，即为O2。记录小鼠达到某一评判标准所需花费选择的次数。
研究人员首先利用光纤记录系统记录mPFC的PV神经元在RS任务中活动性变化，发现小鼠在RS任务中在选择错误时，PV神经元的活动性活有明显的升高。也就是说当小鼠未获得基于先前经验关联所期望的奖励时，PV神经元活动性会升高。
接着，利用电压指示剂（Ace-mNeon）注射到PV-cre小鼠的mPFC中,使指示剂特异性表达在mPFC的PV神经元中。通过检测荧光强度的变化检测mPFC区总体PV神经元膜电位的变化(TEMPO)。研究人员发现在小鼠进行RS任务时，当选择错误时，两个脑区之间的PV神经元的膜电位频率在30-50Hz处相比于选择正确时，有明显的同步化增加。而在SST神经元记录中并没有发现同步化增加这一现象，虽然SST神经元也在选择错误时的活动性有升高。
为了验证TEMPO该方法是否有效，作者利用在体电生理的方法记录小鼠mPFC的局部场电位（LFP），同样在选择错误时40Hz左右发现了跨双侧脑区之间的同步化的增加，但是同时LFP也记录到存在低频信号的同步化增加。这可能是因为LFP是记录某一区域全部神经元的场电位变化，而TEMPO可以记录某一区域特定类型神经元的场电位变化，具有神经元特异性。
通过多个阴性对照实验，研究人员证实了这种mPFC的PV神经元场电位的跨脑区Gamma震荡同步的增加仅存在于RS任务执行错误的时候，不存在于初始关联任务(IA)执行错误时，也不存在于规则反转(RR)任务执行错误时。
为了探究RS任务执行错误时PV跨脑区同步化的重要性。研究人员利用光遗传学操控双侧脑区PV神经元活动性，在RR任务时进行以40HZ异相刺激双侧mPFC时可以显著延长小鼠RS学会的次数。而同相刺激mPFC的PV神经元并不影响任务的学习速度。同样的，异相刺激对IA任务和RR任务没有明显的影响。
最后，为了探究Gamma同步化在病理模型中的功能，以及潜在的治疗策略，研究人员利用Dlx5/6+/-小鼠，该小鼠的PV神经元存在异常，对任务触发的Gamma震荡响应损伤，并且在RS任务中表现出固执行为。
通过光纤记录实验发现，在正常小鼠执行RS任务错误时，mPFC的PV神经元活动性升高的情况，在Dlx5/6+/-小鼠中有明显的衰减。同样的，在该小鼠执行RS任务错误时，mPFC跨半脑的 30-50Hz同步化程度相比于任务正确时没有明显的变化。相应地，与野生型相比，Dlx5/6+/-小鼠在RS错误后（相对于正确的试验），正常的30-50 Hz跨半脑PV跨神经元间同步化增加明显减弱。
在该课题组之前的研究发现以40Hz频率刺激mPFC的中间能神经元可以改善Dlx5/6+/-小鼠RS任务学习不利的情况。而在这里研究人员的最新结果提示，在RS任务学习的早期，对mPFC的PV神经元跨半球同步化影响至关重要。因此研究人员利用光遗传学以40Hz刺激mPFC的PV神经元，仅在RS任务的前五个回合进行刺激便可以改善Dlx5/6+/-小鼠RS任务学习。
同样的利用40Hz对跨半脑进行同相位刺激也可以改善RS任务的学习（20/40Hz异相位刺激无效果）。相对应的，对SST神经元进行相同的操作没有影响。上述结果说明，mPFC区的PV神经元的跨半脑的Gamma震荡同步化在RS任务学习中至关重要。
光遗传学刺激提示我们外界刺激人为干预改变Gamma同步化可以改善RS认为学习，那么是否可以通过内源性生理机制操控增加Gamma同步化呢？
为此，研究人员使用低剂量氯硝西泮（benzodiazepine clonazepam）对Dlx5/6+/-小鼠进行腹腔注射。结果显示Dlx5/6+/-小鼠RS任务学习明显加快，通过TEMPO发现，该药物也可以增加mPFC区的PV神经元的跨半脑的Gamma震荡同步化。
上述的研究结果证实了RS任务学习取决于PV内部神经元之间的跨半球伽马同步，而不仅仅是局部回路中的节律抑制。同时TEMPO实验证实了Gamma同步并不影响学习、决策和灵活性方面，而是专门的影响任务的重新评估方面。最后研究人员利用Dlx5/6小鼠，Gamma同步化于任务重新评估之间的关系。
参考文献：
Cho, K. K. A. et al. behavioral adaptation during rule shift learning. Nat. Neurosci. doi:10.1038/s41593-020-0647-1.
编译作者：Soda（brainnews创作团队）
校审：Victoria and Simon（brainnews编辑部）