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新医学探险家
文|长寿的奇点年糕
Vincent Hickle指着他妻子Nonie的黑发，说：“仔细看。也没有灰色头发。”对MIT评论记者惊叹地说。(威廉莎士比亚，Nonie，Nonie，Nonie，Nonie，Nonie)
Nonie对自己一头乌黑的秀发也感到纳闷，毕竟自己已经91岁了，不再是年方二八的大姑娘。
Nonie Hickle住在圣地亚哥的希尔克雷斯特附近，根据当地老年人健康状况的统计数据来看，她真的不应该这么健康。她应该患上冠心病，癌症，或者是心衰。但是她真没有。如果非要找毛病的话，那还真可以找到一些，例如，前几年她的耳朵就不好使了，而且血压还有那么一丢丢高，就那么一丢丢而已。如果你看到这位身高150厘米的美籍韩裔耄耋老人，你不会觉得她有70岁。
Nonie Hickle为什么会健康长寿？恐怕没人能回答。尽管圣迭戈斯克里普斯转化科学研究所的Eric Topol已经开展了极其长寿老人的遗传学研究，这是迄今为止最大的几个遗传学研究之一。4月21日，Topol将他的研究成果刊登在了顶级期刊《细胞》上(1)。
Eric Topol
Topol是一个著名的心脏病专家和数字健康倡导者，他坚信健康长寿有其独特、确定、可追踪的特点，就像精神分裂症和个子长高一样。在这一信念的推动下，在2008年，Topol就领导启动了一个叫“Wellderly”的研究计划。
在分析了600名健康长寿老人的基因组之后，Topol认为像Nonie Hickle这样的老人，他们身上可能有一系列的抗阿尔兹海默症和冠心病基因。但是到目前为止，Topol仍旧没有找到任何证据。Topol和他在生物信息公司Cypher Genomics工作的同事说，其实他们的研究算是“初步”的吧，他们愿意把他们获得的数据分享给其他的研究人员。
Topol寻找健康长寿基因变异的方法
虽然Topol费了九牛二虎之力最终也没能找到Nonie Hickle健康长寿的源泉，但是他的项目开启了促进健康的基因变异研究，在之前大家都是在寻找导致疾病的基因突变，Topol的研究引领了观念和研究方向的转变。自从Topol的项目启动之后，Google生命科学分支Verily，也紧随其后开展对健康人的研究。
如果我们能搞清楚为什么有些老年人能够摆脱病痛的折磨，就能有相应的药物被研发出来，拯救多病老人于水火之中，更有助于控制正在飞涨老年人健康管理成本。
“实际上，现在我们已经能够让一些身患老年痴呆症、癌症，以及中风等慢性病患者活很长时间。但是如果能让90岁，甚至100岁的老人保持身心健康，那将是极其让人向往的，也是我们正在追求的。” Topol在他的办公室俯瞰着高尔夫球场和太平洋，若有所思的对MIT评论的记者说。
然而，有些科学家认为，经历了那么多波折，现在我们有太多理由相信，从基因上找原因是一种误导。纽约基因组中心科学家Yaniv Erlich认为，或许是因为我们对DNA和衰老的认识没有大多数人认为的那样多。Erlich之所以敢这么讲，是因为早在2013年，他带领的研究团队为1300万人构建了追溯到15世纪的家谱，这个家谱包括他们的出生和死亡日期。大量的数据分析之后，Erlich发现长寿是“遗传特性最低的几个性状之一”。
真有健康长寿基因为我们遮风挡雨吗？
健健康康的活很久很久，或许需要好运气的成分更多一点，Erlich认为，“基因并不能深入地解释健康长寿”。
Nonie Hickle本身就是一个很好的例子。她的两个姐姐分别在100岁和99岁时去世，这可能提示我们，长寿基因在她们家族流传。但是再看看她另外四个在年富力强时去世的兄弟，以及在她小时候去世的妈妈。我们立马又迷茫了。
还有些研究人员认为，我们出生时从父母那里获得的基因组对我们寿命的影响，可能小于表观遗传学对寿命的影响，或者简单地说，就是身体在响应环境时，一些化学基团对DNA的修饰，对寿命的影响更大。如果拿Nonie Hickle来说的话，对Nonie Hickle带来影响的因素有生活条件艰苦，和稳定欢乐的婚姻等等。
现在我们知道，生命过程中表观遗传变化会影响基因表达量的高低，甚至直接影响基因的打开或者关闭，进而导致疾病。2005年涉及多国的同卵双胞胎研究，可以为这个观点提供例证。对于同卵双胞胎而言，他们的基因组是一样的，随着时间的推移，他们的生活环境逐渐变得不同，那时就可以观察到他们体内基因的表达也是存在差异(2)。这种差异就是表观遗传学引起的。
NIH科学家Luigi Ferrucci认为，现在大量基因与长寿之间关联的研究没有取得很大的成功，隐藏在背后的秘密是：健康长寿是基因和环境互相作用的结果。Ferrucci是巴尔的摩纵向健康研究（Baltimore Longitudinal Health Study）主任，这项研究是世界上运行时间最长的寿命研究项目。
Ferrucci最近又启动了一个叫GESTALT（Genetic and Epigenetic Signatures of Translational Aging Laboratory Testing）的新项目，尝试探究测量寿命、基因、环境和生活方式之间的相互作用是否可行。Ferrucci没有去挖掘跟长寿有关的成百上千的基因，而是将视线转移到表观遗传学研究上。他招募了100个人，实时抽取他们的血细胞，如果随着时间的推移，遗传物质有表观遗传上的变化，他们就可以监测到。此外，参与研究的志愿者还要经历一系列的检测，以检测随着年龄和生活习惯的变化，身体都发生了哪些变化。
Topol说，他的研究团队也开始研究表观遗传学了，而且他们会研究“Wellderly”基因组拥有的健康特性是否可以转移到其他人身上。例如，这个研究团队已经利用一种新方法，将健康志愿者的DNA转移到冠心病患者的干细胞里面去。
Topol实验室利用这个新技术研究9p21（第9号染色体，短臂，21染色区），这个区域包含大量动脉阻塞相关的遗传位点，包括几个基因和影响基因表达的调节基因。Topol声称，“Wellderly”研究小组是第一个精确将如此巨大的位点，从一个人的基因组转移到另一个人的基因组。
当Topol团队将志愿者的DNA位点转移到患病的干细胞内，再使用这个修改后的干细胞生成心肌细胞时，这些心急细胞就“换新颜”，Topol说，“在培养皿里，我们可以把心脏病患者变成健康人。”（3）
参考资料
1.Erikson Galina A， Bodian Dale L， Rueda M， Molparia B， Scott Erick R， et al. 2016. Whole-Genome Sequencing of a Healthy Aging Cohort. Cell
2.Fraga MF， Ballestar E， Paz MF， Ropero S， Setien F， et al. 2005. Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 102：10604-9
3.https：